肝硬化治疗的一些进展与共识教学课件

1、肝硬化治疗的一些进展与共识 肝硬化治疗的一些进展与共识 绪言肝硬化的病因学肝硬化的自然史肝硬化及其并发症的治疗绪言肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷，结缔组织增生、降解失衡，形成纤维间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、形成假小叶。绪 言肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状正常肝脏肝硬化PTCVFibrosisRegenerating Nodule绪 言正常肝脏肝硬化PTCVFibrosis绪 言绪言临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门腔静脉分流。 绪言临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门腔肝硬化的病因学已确

2、定的肝硬化病因 未证实的病因 病因不明或暂时未能明确肝硬化的病因学已确定的肝硬化病因 已确定的肝硬化病因感染性因素 病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨细胞病毒 血吸虫病 弓形体病 棘球绦虫病 梅毒酒精 自身免疫性肝炎代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病病因学已确定的肝硬化病因感染性因素病因学糖原累积病胆道疾病非酒精性脂肪肝药物和毒物静脉流出道阻塞肉瘤样病空回肠短路 病因学糖原累积病病因学未证实的病因真菌毒素营养不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病 病因学未证实的病因病因学病因不明或暂时未能明确主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；约占10-25；在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但由于免疫

3、低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织中HBV基因或特异性抗原的检测；西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；病因学病因不明或暂时未能明确主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；病肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的 CHB肝硬化失代偿性肝病死亡肝细胞肝癌 (HCC)HBeAg阴性的 CHB肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的 CHB肝硬化的发生肝癌的发生肝硬化的预后自然史肝硬化的发生自然史慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临床表现不同而不同。对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明，肝硬化的发生率为25/

4、100人年。由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生率为820间。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率为810/100人年。自然史肝硬化的发生慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临临床发现肝硬化患者的平均年龄为4152岁。男性显著高于女性，男女之比为2.218。代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24的病人临床表现显著。自然史临床发现肝硬化患者的平均年龄为4152岁。自然史各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量症状和生活质量 发生频率乏力、工作效率减退 60 80 消化不良，腹胀 50 70 脾脏肿大 50 75 疲惫。睡眠障

5、碍，激动 50 性欲减退、丧失 25 70 食欲减退，消瘦 30 40 出血倾向 10 20 黄疸，瘙痒，腹水，水肿晚期表现自然史各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量症状和生活质量 发生频亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率失代偿发生率5年累计失代偿发生率亚洲4/100人年 20 欧洲3.3/100人年 16 自然史亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率失代偿发生率5年累肝硬化失代偿初期阶段表现 失代偿表现 发生率 腹水 49食道静脉曲张出血9黄疸 12自然史肝硬化失代偿初期阶段表现 失代偿表现 发生率 腹水 49食肝癌的发生宿主因素 男性感染者发生率高于女性的3到6倍病毒因素一些

6、其它环境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌发生的危险性 自然史肝癌的发生宿主因素自然史病毒复制状态不同人群肝癌发生率自然史5年累计肝癌发生率 HBeAg阳性9HBeAg阴性/HBVDNA阳性14HBeAg阴性/HBVDNA阴性8病毒因素病毒复制状态不同人群肝癌发生率自然史5年累计肝癌发生率 HB肝癌发生率肝癌发生率 慢性HBsAg携带者0.1/100人年无肝硬化、未经治疗的慢性乙型肝炎1/100人年亚洲代偿性未治疗乙型肝炎肝硬化 38/100人年 自然史肝癌发生率肝癌发生率 慢性HBsAg携带者0.1/100人年肝硬化的预后5年存活率 代偿性乙型肝炎肝硬化8086 失

7、代偿乙型肝炎肝硬化1428 腹水38 1个以上的并发症 23 自然史肝硬化的预后5年存活率 代偿性乙型肝炎肝硬化8086 失肝硬化死亡原因死亡率（） 肝功能衰竭27.2胃肠道出血19.2肝癌14.5感染7.3脑血管病5.5其他疾病9.1原因不明17.3自然史肝硬化死亡原因死亡率（） 肝功能衰竭27.2胃肠道出血19肝硬化及其并发症的治疗早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期；失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗。肝硬化及其并发症的治疗早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强

8、支一般监测和处理抗病毒治疗腹水 上消化道出血继发感染 肝性脑病 肝肾综合征 原发性肝癌 治疗一般监测和处理治疗一般监测和处理避免肝功能的进一步损伤 疾病监测 治疗一般监测和处理避免肝功能的进一步损伤 治疗避免肝功能的进一步损伤禁酒避免过度劳累避免潜在的肝毒性药物避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药避免重叠感染育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠 治疗避免肝功能的进一步损伤禁酒治疗疾病监测每36个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张 对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应每3-6个月监测HBV DNA和HBeAg；对于代偿性的丙型肝炎肝硬

9、化，应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化。 对肝癌发生的监测 每6个月检测血清AFP水平和肝脏超声。 治疗疾病监测每36个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。治疗抗病毒治疗 对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期；发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。治疗抗病毒治疗 对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病干扰素 拉米夫定 阿德福韦 抗病毒治疗是关键！治疗干扰素 抗病毒治疗治疗干扰素在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全。

10、长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低并且存活率增加。总的反应率仍较低，仅仅2030。即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症。干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。 治疗干扰素在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效IFN(n67）安慰剂（n=34)血清转换4224发生HCC1.512存活率（10年）9857治疗慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效IFN安慰剂血清转换422 聚乙二醇干扰素-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化

11、学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的 治疗 聚乙二醇干扰素-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高肝硬化治疗的一些进展与共识教学课件拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90的治疗者血清HBV DNA水平降至杂交检测水平以下。能获得显著的血清学反应和组织学改善。除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。 治疗 与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90的治疗者血清 可以显著降低Child-Pugh评分血ALT水平和胆红素水平升高白蛋白水平显著降低住院

12、率和并发症的发生率有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待。耐药突变为721患者的存活率为83100。 治疗接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿性肝硬化患者 可以显著降低Child-Pugh评分治疗接受拉米夫定治疗的失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果研究方法和来源非对照，开放 美国 印度 加拿大 北美 对照，开放 美国 北美 随访(月)15181926 1310 例数13183577 23162 ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA 0/100NA YMDD变异()7171321 1011 存活()1001007096 10083 移植()15020

13、61 3556 失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果研究方法和来源随代偿性乙型肝炎肝硬化（N77）拉米夫定治疗（N27）失代偿性乙型肝炎肝硬化（N21）生存率（）100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 年 代偿性乙型肝炎肝硬化（N77）拉米夫定治疗（N27）失代 治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关 对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活质量，延长生存期，降低住院率。治疗 治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDN 为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳大多数学者认

14、为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测方案，否则仍应进行肝移植。 治疗 为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳治疗失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期在治疗过程中加强定期监测失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差阿德福韦拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示大多数患者的HBV DNA降低3-4个指

15、数单位，肝功能稳定或显著改善。但28的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。 治疗阿德福韦拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示治疗腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关，所以，针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝硬化患者。腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关腹水的分析 对利尿剂敏感的腹水治疗 顽固性腹水的治疗 治疗腹水

16、的分析 治疗腹水的分析应常规检查腹水的白细胞计数和分类测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的血清白蛋白水平。因为腹水中多形核白细胞250/mm3时，80细菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性97）当血清白蛋白腹水白蛋白1.1g/dL， 表示有门静脉高压存在。结果1.1g/dL， 则门静脉高压可能不存在。治疗腹水的分析应常规检查腹水的白细胞计数和分类治疗对利尿剂敏感的腹水治疗非利尿剂治疗 利尿剂治疗 大剂量穿刺放液 肝移植 治疗对利尿剂敏感的腹水治疗非利尿剂治疗 治疗非利尿剂治疗患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。

17、当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的88mmol/日非尿丧失的10mmol/日）。治疗非利尿剂治疗患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。治疗利尿剂治疗治疗螺内脂200mg或螺内脂和速尿5：2增加螺内脂100mg或螺内脂100mg+速尿40mg。反应好调整剂量反应差增加剂量反应好调整剂量反应差顽固性腹水利尿剂治疗治疗螺内脂200mg螺内脂100mg反应好如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。 缺点：可能并发高血钾

18、和男子乳腺发育起效慢有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左 右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引 起氮脂血症。 治疗如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 治疗顽固性腹水 在利尿剂使用的情况下，体重不减轻或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足（小于78mmol/天），考虑为顽固性腹水。肝硬化腹水患者中，大约10%发生顽固性腹水。 顽固性腹水治疗治疗性放腹水46L顽固性腹水限盐利尿剂白蛋白静滴（68g/L)6L6L腹膜-静脉分流术肝移植术6L经颈静脉肝内门体分流术顽固性腹水的治疗无反应治疗

19、治疗性放腹水顽固性腹水限盐利尿剂白蛋白静滴（6补充白蛋白(n = 52) 未补充白蛋白( n = 53) P 肾脏并发症 06 0.05 低钠血症 19 0.05 脑病 63严重感染 44腹水完全消除5048再住院 2936补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响治疗补充白蛋白未补充白蛋白P 肾脏并发症 06 0.05 低上消化道出血补充失血量、止血 迅速恢复有效循环血容量去除病因治疗原则治疗上消化道出血补充失血量、止血 迅速恢复有效循环血容量去除病因肝硬化曲张静脉防治三步曲 Step1Step2预防首次出血 控制急性活 动性出血 Step3 防治再出血 肝硬化曲张静脉防治三步曲 Step

20、1Step2预防首次出一般治疗 补充血容量 止血 再出血评估 治疗一般治疗 治疗一般治疗卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以进食流食。大出血可以适当使用镇静剂。 治疗一般治疗卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出补充血容量当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般输入出血量的2/3或3/4。 治疗补充血容量当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时可3气囊压迫止血： 气囊压迫可使出血得到有效控制，但出血复发率高。当前只用于药物治疗

21、无效的病例或作为内镜下治疗前的过渡疗法，以获得内镜止血的时机 （一）综合治疗 3气囊压迫止血： （一）综合治疗 止血胃内降温止血 抑制胃酸分泌 质子泵阻断剂生长抑素或类似物加压素内镜下止血三腔管压迫止血介入止血或外科治疗治疗止血胃内降温止血 治疗内镜治疗 内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）能有效预防食管曲张静脉首次出血 预防中等-大的曲张静脉破裂出血 内镜治疗 预防中等-大的曲张静脉破裂出血 治疗急性食管静脉曲张出血的药物药物剂量和适用类型生长抑素250ug/h静脉内注射，最多5天以上奥曲肽5ug/h静脉内注射，最多5天甘氨酸加压素12mg一次注射，然后

22、每小时46次，48小时以上，再用10mg硝酸甘油膏药(24h后使用）血管加压素硝酸盐20E 15min以上，然后0.4E/min静脉注射，直到出血停止，最多12h 10mg，24h后使用硝酸甘油膏制剂治疗治疗急性食管静脉曲张出血的药物药物剂量和适用类型生长抑素25再出血评估风险低 高风险 病史 出血间隔时间长戒酒早期出血量少，耐受好 出血间隔时间短嗜酒首次大量出血且出血耐受性差（肝性脑病、肾功能不全、黄疸）肝功能 ChildA，B ChildC 静脉曲张形态 、度静脉曲张仅食管静脉曲张无红斑 、度静脉曲张胃底静脉曲张有红斑 门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估治疗再出血评估

23、风险低 高风险 病史 出血间隔时间长出血间隔时间短第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系Child存活率（）1个月1年2年A857665B755239C653523治疗第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系Chi观察期限 60 72 小时 病例数 179 观察期间出血 47（27） 观察期间死于出血 27（57） 食管静脉曲张出血的自然病程治疗观察期限 60 72 小时 病例数 179 观察期间出血继发感染原因： 免疫缺陷：RES急性期蛋白粒细胞渗透性增加肠粘膜和支气管上皮 结果： 47%的肝硬化病人在入院时已有感染（对照组仅为2 11） 自发性细菌性腹膜炎 泌

24、尿道感染 支气管感染 治疗继发感染原因： 免疫缺陷：RES急性期蛋白结果： 47%的自发性腹膜炎的病原菌革兰氏阴性细菌大肠杆菌阴沟肠杆菌肺炎克雷伯杆菌革兰氏阳性细菌粪肠球菌表皮葡萄球菌治疗自发性腹膜炎的病原菌革兰氏阴性细菌治疗自发性腹膜炎的治疗多形核细胞数0.25109/L 培养阳性腹水中多形核白细胞数0.25109/L 57天后腹水穿刺检查症状SBF治疗不治疗腹水穿刺检查0.25109/L 0.25109/L 无症状多形核细胞减少到继续治疗至 0.25109/L 治疗有效改口服抗生素治疗自发性腹膜炎的治疗多形核细胞数0.25109/L 腹水中继发感染的治疗头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二

25、重感染的发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类似疗效。内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维酸可以获得较好的临床疗效。喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗SBP中畅作为首选药物。若患者对内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药。但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBP者，主张使用第三代头孢菌素。治疗继发感染的治疗头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的发除非发生败血症，一般不需要联合用药，初期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物。抗菌治疗的疗程一般为3周，最短1周。但有些治疗指南认为5天疗程与10天疗程同样有效。 治疗除非发生败血症，一般不

26、需要联合用药，初期治疗也不需要联合抗厌喹诺酮类药物预防用药的指征失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并静脉曲张出血者肝硬化腹水总蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要进行口腔科操作治疗或者内镜检查者。治疗喹诺酮类药物预防用药的指征失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝脏硬化门脉高压断流、分流、脾栓肝脏硬化门脉高压断流、分流、脾栓1经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）： 对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达90-99。但其中远期（1年）疗效尚不十分满意 适应证： A食管、胃底静脉曲张破裂大出血保守治疗（药物、内镜下治疗等）效果不佳 B外科手术后再发静脉曲张破裂出血 C终末期肝

27、病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出血等待处理 2其他介入疗法： 经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张 脾动脉栓塞术 经皮经肝曲张静脉栓塞术 （三）介入治疗 1经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术（TIPS）： （三肝硬化治疗的一些进展与共识教学课件急性出血的治疗措施与临床选择原则 出血控制出血控制急性出血的治疗措施与临床选择原则 出血控制出血控制防治再出血-secondary prophylaxis 预防再出血的主要措施 药物治疗 内镜治疗 联合治疗 TIPS 外科分流手术 防治再出血-secondary prophylaxis 肝硬化：TIPS分流、脾栓肝硬化：TIPS分流、脾栓肝性脑病治疗肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为