缺血性卒中及微循环课件

1、缺血性卒中及微循环缺血性卒中及微循环缺血性卒中及微循环中国卒中高死亡率的重灾区Johnston SC et al. Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54. 缺血性卒中及微循环缺血性卒中及微循环缺血性卒中及微循环中国中国卒中高死亡率的重灾区Johnston SC et al. Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54. 中国卒中高死亡率的重灾区Johnston SC et al大脑微循环损伤小动脉和小静脉损伤毛细血管损伤Stroke 2000;31;1153-1161微循环障碍是缺血性脑卒中不可忽视的重要环节缺血性卒中后脑微循环受到严重损害大脑微循

2、环损伤小动脉和小静脉损伤毛细血管损伤Stroke 2缺血性卒中存在显著微循环障碍实验观察大鼠缺血性卒中后2-168h的血浆再灌注情况。研究发现，半暗带毛细血管异质性显著高于对侧半球（血管内染料浓度系数代表毛细血管异质性，浓度越高代表异质性越大），提示卒中后半暗带存在显著微循环障碍。Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1999) 19, 13221328.P0.05缺血性卒中存在显著微循环障碍实验观察大鼠缺血性卒中后2-16微循环障碍持续存在并决定缺血组织的损伤程度所有时间点，毛细血管灌注异质性明显高于对侧半球，提示持续微循环障碍Journa

3、l of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1999) 19, 13221328.微循环障碍决定着缺血组织的损伤程度Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994微循环障碍持续存在并决定缺血组织的损伤程度所有时间点，毛细123血流动力学变化机械因素血管变化 血管活性因子释放 血小板聚集 白细胞栓塞 红细胞淤积 内皮肿胀Roman L. Haberl. Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994.微循环障碍涵盖因素123血流动力

4、学机械因素血管变化 血管活性因子释放 血小板缺血性卒中后微血管舒缩功能异常Roman L. Haberl. Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994.缺血性卒中后微血管舒缩功能异常Roman L. Haberl血小板活性产物导致内皮功能障碍内皮功能障碍机制Stephen F. Rodrigues, et al. Cardiovascular Research (2010) 87, 291299.血小板在急性缺血期明显聚集，导致血栓形成，并产生一系列活性产物如血栓素A2、促凝血因子、凝血酶、活性氧簇以及白介素等，损伤内皮细胞

5、H Tohgi, et al. Stroke 1991;22;17-21.血小板活性产物导致内皮功能障碍内皮功能障碍机制Stephen白细胞活性产物损伤内皮细胞Stephen F. Rodrigues, et al. Cardiovascular Research (2010) 87, 291299.IL-1,2,6,8,12TNF-,单核细胞趋化因子血小板活化因子组胺白三烯白细胞活性氧簇超氧化物过氧化氢氧化酶缺血性卒中后白细胞产生氧自由基和炎症因子，损伤内皮细胞白细胞活性产物损伤内皮细胞Stephen F. Rodrig卒中后活性氧簇产生增多，损伤内皮细胞*P0.05SHAM-假手术组ISR

6、-缺血性卒中再灌组Ritter et al. Biol Res Nurs 2005 6: 281.实验观察缺血性卒中大鼠，显示外周白细胞-血小板持续聚集，在缺血及再灌期均有大量活性氧簇产生，损伤内皮细胞，提示白细胞-血小板聚集是缺血性卒中的有效生物学标志物和潜在治疗靶点。缺血 再灌注活性氧簇卒中后活性氧簇产生增多，损伤内皮细胞*P0.05SHAMStephen F. Rodrigues, et al. Cardiovascular Research (2010) 87, 291299.内皮层不完整Neuroendocrinology letters,2001,22:81-86上述多因素导致内皮

7、损伤，微循环障碍Stephen F. Rodrigues, et al. C红细胞变形能力下降导致穿透微血管速度下降Elisabeth Pinard, et al. Stroke，2002;33:606-612.大脑中动脉阻塞前大脑中动脉阻塞后60min1、2、3、4分别代表毛细血管，a代表小动脉，v代表小静脉实验观察大鼠大脑中动脉阻塞后的微循环动力学变化，结果发现缺血后半暗带毛细血管红细胞流动受限（阻塞后的动脉相比较阻塞前荧光染色显著增强，血管染色越浓表示红细胞淤积越严重），提示卒中后红细胞通过毛细血管能力下降，微循环受阻。红细胞变形能力下降导致穿透微血管速度下降Elisabeth微循环障碍

8、发生机制舒张因子收缩因子红细胞变形能力降低血小板聚集氧化应激白细胞聚集微循环障碍内皮损伤微血管舒缩异常血栓形成微循环障碍发生机制舒张因子红细胞变形能力降低血小板氧化应激改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 微循环成为治疗干预目标Thrombosis Research. Vol. 74. SuppL 1. pp. SI3-S19, 1994改善微循环在挽救组织方面发挥关键作用 改善微循环在挽救组织PGE1是改善微循环重要因子扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微循环血流1抑制活性氧，防止组织细胞缺血再灌注损伤2抑制炎症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等）3抑

9、制血小板聚集，抗血栓作用4增加红细胞变形能力，改善微循环51、Carlson LALancet， 1983，1：155159.2、Tamura DY,Moore EE,Partrick DA,et Shock,1998,9:171-176. 3、Hafez T, et al. J Surg Res. 2007,138:88-99.4、Koga T, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2002,46:987-93.5、Miyabe M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001，45(10)：1271一1275.PGE1是改善微循环重要

10、因子扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微血管直径增加比例（%）小动脉小静脉平均动脉压PGE1可显著改善脑微循环*P0.05，*P0.01M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275.实验观察不同浓度PGE1对家兔脑微血管直径及MAP的影响，结果发现， 微动脉直径显著增加，显示PGE1对微循环的改善。血管直径增加比例（%）小动脉PGE1可显著改善脑微循环*PPGE1可抑制氧化应激Igor Huk, et al. Shock, 2000,14(2):234-242.O2-浓度 nmol/L模型组再灌前PGE1组缺血前PGE1组

11、假手术组将家兔分为模型组、假手术组、再灌前予PGE1组和缺血前予PGE1组，观察PGE1对家兔大脑缺血的影响，结果发现，PGE1可使氧自由基释放水平显著降低，且越早干预效果越显著，提示PGE1可显著抗氧化，减轻氧化损伤。PGE1可抑制氧化应激Igor Huk, et al. Sh凯时-PGE1脂微球制剂凯时-PGE1脂微球制剂凯时-靶向改善病变血管血流状况凯时-靶向改善病变血管血流状况防止盗血防止盗血凯时靶向聚集于病变血管A.动脉硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积5.名仓 一晶.正常血管未见脂微球沉积左侧为大鼠动脉硬化血管横断面，动脉硬化处可见大量荧光标记

12、脂微球沉积，以膜融合和内 吞方式缓慢、有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管，当脂微球通过正常血管时，血管壁未见脂微球沉积凯时靶向聚集于病变血管A.动脉硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的凯时可有效改善脑微循环J Ocul pharmacol Ther, 2001, 17(23): 15-22.P0.05动物实验显示：凯时组视神经脑血流显著增加了6149%，而对血压无影响。提示凯时可靶向改善脑病变血管微循环血流。视神经脑血流平均血压凯时可有效改善脑微循环J Ocul pharmacol Th凯时可显著改善血流动力学易玉新，等. 中日友好医院学报，2004,18(1):2

13、0-22.急性缺血性卒中将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示凯时可显著改善大脑中动脉血流速度，是治疗老年脑梗塞安全有效的药物。对照组凯时组凯时可显著改善血流动力学易玉新，等. 中日友好医院学报，20凯时有效减少卒中后氧化及炎症损伤NF-B是炎症因子和氧自由基生成的重要调控因子包翠芳，等. 中国脑血管病杂志，2007,4(6):268-272.SD大鼠N=30,*：与缺血对照组相比p0.05*实验将30只脑缺血大鼠随机分为假手术组、对照组、凯时低、中、高剂量组，结果发现凯时各剂量组大鼠脑组织NF-KB表达于核阳性细胞数均显著低于对照组，提示凯时可有效减少卒中后氧

14、化及炎症损伤。凯时有效减少卒中后氧化及炎症损伤NF-B是炎症因子和氧自凯时增加红细胞膜流动性，改善微循环5 -氮氧自由基硬脂酸 对照组 凯时(10-6mol/L) 凯时(10-5mol/L)* P0.05Kazushi Tsudaa, et al. J Hypertens 1999, 17:201210.实验观察凯时对红细胞膜流动性的作用，发现凯时可显著降低红细胞膜的5-氮氧硬脂酸序参数，增加红细胞膜流动性及变形能力，改善微循环。5 -氮氧自由基硬脂酸代表膜表层运动状态，参数值越小，膜流动性越大凯时增加红细胞膜流动性，改善微循环5 -氮氧自由基硬脂酸 对凯时显著改善脑组织损伤Wistar 大鼠

15、N=40,*：与缺血再灌组相比p0.05*冯国清，等.中国现代应用药学杂志，2004,2(6)445-447凯时显著改善脑组织损伤Wistar 大鼠N=40,*冯国凯时改善缺血性卒中患者神经功能缺损凯时改善NIHSS评分凯时改善MESSS评分凯时改善神经功能缺损评分周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.檀国军，等.河北医科大学学报，2006,27(5):389-390.李保华.中国实用神经疾病杂志，2007,10(5):16-17.*：与对照组相比，p0.05；*：与对照组相比，p0.01*NIHSS美国国立卫生研究院卒中量表MESSS改良爱丁堡-斯堪的那维亚评分凯时改善缺血性卒

16、中患者神经功能缺损凯时改善NIHSS评分凯时Meta分析显示： 凯时有效降低神经功能缺损评分纳入12篇文献，747名急性缺血性中风患者（比较凯时+常规治疗与常规治疗），加用凯时有效降低神经功能缺损评分中日友好医院国家药品临床研究统计分析中心Meta分析显示： 凯时有效降低神经功能缺损评分纳入12篇凯时显著提高日常生活能力周伟君.上海医学，2007,30(2):94-96.N=115对照组将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组(61例)和对照组(54例)，发现凯时可显著改善患者生活能力。凯时显著提高日常生活能力周伟君.上海医学，2007,30(2改善微循环带来整体获益del Zoppo GJ.H

17、allenbeck JM Advances in the vascular pathophysiology of ischemic stroke. Thrombosis Research.2000,98:73黄如训，等.脑梗死的微循环改变及其治疗.中国神经精神疾病杂志.2004,30:315-316Ischemic injury targets the microvasculature, where the inflammatory responses are initiated and contribute to tissue injury.改善微循环带来整体获益del Zoppo GJ.H

18、allen电镜下差异显著凯时 2029B 10万倍泰德制药前列地尔200902052 10万倍国内某厂家 仿品北京工业大学固体微结构与性能研究所荷兰FEI公司QUANTA600型环境扫描电子显微镜并非所有脂微球品质均相同电镜下差异显著凯时 2029B 10万倍前列地尔200902粒径分布差异凯时脂微球粒径呈正态分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差2%。曼新妥的脂肪乳，粒径分布离散，只有60%符合粒径要求，平均粒径与中间粒径相差56%。蓓畅，粒径分布离散，仅有50%符合粒径要求。平均粒径与中间粒径相差300%。粒径分布差异凯时脂微球粒径呈正态分布，90%以上在0.122脂微球技术难度高 凯时 2059K1仿品200902082 2仿品 20090701 透射电镜10万倍下观察，凯时能够观察到球形结构，而仿制品电镜图中均为无定形物透射电镜效果比较脂微球技术难度高 凯时 2059K1仿品2009020与仿制品区别-乳化效果（离心）离心