类风湿关节炎临本培训课件

1、类风湿关节炎临本类风湿关节炎临本（优选）类风湿关节炎临本（优选）类风湿关节炎临本讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗讲授主要内容概述RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1% 60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, RF）概 述RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现风湿性疾病

2、增加家庭和社会负担Discomfort 痛苦Dollar lost 经济损失Drug toxity 药物中毒Disability 残疾Death 死亡风湿性疾病增加家庭和社会负担Discomfort 痛 尚不完全清楚（一）感染因子改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因HLADR、HLADQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病病 因 尚不完全清楚病 因（三）机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因

3、子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL2、IFN、TNF、IL1、IL6、IL8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制（三）机体免疫功能异常发病机制RA的发生是多因素共同作用的结果免疫内分泌环境遗传感染RARA的发生是多因素共同作用的结果免疫内分泌环境遗传感染RARA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）病 理RA

4、的基本病理改变滑膜炎（synovitis）病 理正 常滑膜炎正 常滑膜炎【病理】滑膜炎【病理】滑膜炎80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现 80%患者3550岁发病，女:男=3:1临床表现 关节表现 晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形

5、(joint deformity) 关节表现 晨僵(morning stiffness)类风湿结节位于关节隆突及受压部位 表明疾病活动【临床表现】关节外的表现【临床表现】关【临床表现】关节表现关节肿 关节畸形多见于晚期病变【临床表现】关关节肿 关节畸形观察疾病活动性和严重性的指标钮扣花畸形( boutonniere deformity )值得注意的是,接受TNF 拮抗剂治疗者发生结核病的特点有别于其他结核病患者,其中包括结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试假阴性,对抗结核药物治疗不敏感,潜在或陈旧的结核病灶活化等。（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)1998 年11 月2 日第

6、一个获得FDA 批准用于治疗疼痛性关节疾病, 该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶性受体相似，该药与血浆中可溶性的TNF以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用, 使TNF的生物活性丧失;它还可以和TNF结合,后者与TNF有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子2009年EULER /ACR classification for RA1 、以细胞因子为靶点的药物同一患者右腕关节的变化70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者类风湿结节(rhe

7、umatoid nodules)强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)tocilizumab(ActemraTM,MRA)（三）机体免疫功能异常I 期 关节端的骨质疏松；伴有血管炎者可出现低补体血症但依那西普结合TNF并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏措施一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要心包炎胃肠道症状与服药有关肾较少累及神经系统脊髓和周围神经血液系统贫血 干燥综合征干燥性角膜炎【临床表现】关节外的表现观察疾病活动性和严重性的指标心包炎【临床表现】关级

8、能照常进行日常活动和各项工 作 级可进行一般的日常生活和某种 职业工作，但参与其他活动受限 级可进行一般的日常生活，但参 与某种职业工作或其他活动受限 级日常生活的自理和参与工作的能 力均受限美国风湿病学会关节功能障碍分级级能照常进行日常活动和各项工美国风湿病学会关类风湿血管炎【临床表现】类风湿血管炎【临床表现】血管炎血管炎Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.血管炎 Episcleritis is present in thvasculitisvasculitis肺间

9、质病变，结节样改变，胸膜炎【临床表现】关节外的表现【临床表现】关 手关节畸形常见有五种: 尺侧偏移( ulnar deviation )天鹅颈畸形( swanneck deformity )钮扣花畸形( boutonniere deformity )槌状指畸形( mallet finger deformity )望远镜手( operaglass hand )手关节畸形常见有五种:关节表现尺侧偏斜关节表现尺侧偏斜关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱位,双手背肌有肌肉萎缩关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱第、手指关节天鹅颈样畸形第纽扣花样畸形关节表

10、现第、手指关节天鹅颈样畸形关节表现关节表现-天鹅颈样畸形关节表现-天鹅颈样畸形使用这类药的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。1晨僵时间低于15分钟。膜毒性，禁用于窦房结功能贫血、白细胞减少、血小板增多或减少Dollar lost 经济损失保持受累关节的功能MRI可以显示关节软组织早期病变干燥综合征干燥性角膜炎银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 有3个或3个以上的关节肿，至少6周；RF和抗CCP均（） 0强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)1、AS以青少年男性为多见；Hydrocortisone英利昔单抗(

11、infliximab)CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏1998 年11 月2 日第一个获得FDA 批准用于治疗疼痛性关节疾病, 该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶性受体相似，该药与血浆中可溶性的TNF以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用, 使TNF的生物活性丧失;它还可以和TNF结合,后者与TNF有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。1、AS以青少年男性为多见；不良反应性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高肠道症状、肝功能异常）CRP或ESR正常 0关节表现使用这类药的少数患者，乙型肝炎的症

12、状和病毒血症加重，故这类药关节表现纽扣花样畸形关节表现纽扣花样畸形 关节表现-畸形(Deformity) 关节表现-畸形(Deformity)进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP3 7年内的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP3 7年同一患者右腕关节的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996同一患者右腕关节的变化3/198911/19903/1992不同部位关节炎的表现不同部位关节炎的表现梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形梭形肿胀天鹅颈样畸形

13、尺侧偏斜峰谷畸形颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限特殊关节表现颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压特殊关节表现颞颌关节主要表现为局部疼痛、肿胀和张口受限，以致患者不敢咀嚼颞颌关节受累 致张口受限颞颌关节主要表现为局部疼痛、肿胀和张口受限，以致患者不敢咀嚼关节外表现1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎关节外表现1. 类风湿结节(rheumatoid no

14、dul关节外表现之血管炎关节外表现之血管炎糖皮质激素类药物的比较脊髓受压由颈椎骨突关节的类风湿病变引起70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开发的标准。持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病 有3个或3个以上的关节肿，至少6周；Dollar lost 经济损失急性期滑膜炎渗出性和细胞浸润Dexamethasone(anticyclic citrullinated peptide antibody,antiCCP)抗CD20单克隆抗体 (Rituximab，利妥

15、昔单抗)tocilizumab(ActemraTM,MRA)5的正常人出现低滴度的RF1晨僵时间低于15分钟。是TNF的单克隆抗体6ESR（魏氏法）女30mm/h,男10个关节(至少1个小关节） 52009年EULER /ACR classification血清学（03） RF和抗CCP均（） 0RF和抗CCP低滴度（+）2RF和抗CCP高滴度（+）3 高滴度 血清学定义为正常上限3倍 血清学（03） RF和抗CCP均（） 0 滑膜炎的病程（01） 6周 0 6周 1 滑膜炎的病程（01） 6周 急性时相反应物（01）CRP或ESR正常 0CRP或ESR快 1患者评分6分或以上可确诊RA急性时

16、相反应物（01）CRP或ESR正常 标准补充说明关节炎定义为肿胀或压痛远端指间关节，第一腕掌和第一跖趾关节除外。大关节包括肩、肘、髋、膝和踝关节。小关节包括第二至第五跖趾关节、近端指间关节、拇指指间关节和腕关节。标准补充说明关节炎定义为肿胀或压痛新标准有何不同特点？基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开发的标准。去除对称性，晨僵和类风湿结节。强调在未出现侵蚀性的早期。考虑了受累关节类型，强调小关节和MTP关节。新标准有何不同特点？基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开新标准与87年标准相比初步的研究结果表明新标准能有效地诊断更多的积分的患者将会发展成持续和关节破坏性病变。新标准提供了早期诊

17、断和治疗的可能。新标准与87年标准相比初步的研究结果表明新标准能有效地诊断更RA临床缓解标准1晨僵时间低于15分钟。2无疲劳感。3无关节疼痛。4无关节压痛或活动时无关节痛。5无关节或腱鞘肿胀。6ESR（魏氏法）女30mm/h,男20mm/h符合以上6项中的5项或5项以上至少连续2个月为临床缓解。RA临床缓解标准1晨僵时间低于15分钟。鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的

18、关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosing spondyli鉴别诊断一风湿热风湿性关节炎为风湿热主要的症状之一，有以下的特点发病前有上感等溶血性链球菌感染的病史以四肢大关节游走性肿痛为主常伴有心瓣膜的损害ASO升高风湿热之环形红斑鉴别诊断一风湿热风湿性关节炎为风湿热主要的症状之一，有以鉴别诊断二骨关节炎骨关节炎，老百姓俗称骨刺。发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、颈椎、腰椎等负重关节。表现为疼痛、肿胀，但无游走性的特点，血沉、类风湿因子均正常鉴别诊断二骨关节炎骨关节炎，老百姓俗称骨刺。发病年龄多在骨关节炎骨关节炎鉴别诊断三脊柱关节病1、AS以青少年男性为多见

19、；RA以女性为多见2、AS主要侵犯脊柱，也可侵犯外周关节；RA以侵犯外周关节为主3、AS病人中，HLAB27多为阳性；RA病人为多阴性4、AS病人中，RF多为阴性；RA病人多为阳性5、影像学上有明显的区别鉴别诊断三脊柱关节病1、AS以青少年男性为多见；RA以女鉴别诊断之四痛风痛风为嘌呤代谢紊乱导致血尿酸偏高而引起的疾病，多见于男性，痛风性关节炎好发部位为第一跖趾关节，发病较急，数小时内红、肿、热、痛鉴别诊断之四痛风痛风为嘌呤代谢紊乱导致血尿酸偏高而引起的痛风痛风治 疗目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施一般

20、性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键治 疗目的一般性治疗休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗一般性治疗休息药物治疗 (一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs ) 作用机制通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX1，COX2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同

21、时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs药物治疗 (一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal a类风湿关节炎临本培训课件 DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需16个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs（二）改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)（二）改变病情抗风湿药药物起效时间(个月) 常用剂量(mg) 给药途径 毒性反应甲

22、氨蝶呤 1-2 7.515 每周 口服 肌注 静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命） 柳氮磺吡啶1-2 1000 23次/日 口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。 对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特 1-2 1020 1次/日 口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹 氯喹2-4 250 1次/日 口服 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 常用于RA的DMARDs啶 药物起效时间(个月) 常用剂量(mg) 给药途径 毒性反应甲常用于RA的DMARDs 药物 起效时间(个月) 常用剂量(mg)

23、 给药 途径 毒性反应 羟氯喹 2-4 200 12次/日 口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 金诺芬 4-6 3 12次/日 口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。 硫唑嘌呤 2-3 50150 1次/日 口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常） 青霉胺 3-6 250750 1次/日 口服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病 常用于RA的DMARDs 药物 起效时间(个月) 常用剂量 强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前

24、发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者 GC治疗RA的原则不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC) （三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)糖皮质激素类药物的比较药 物等效剂量半衰期抗炎效力 水钠潴留 Hydrocortisone208-12h 1+ cortisone258-12h 0.8 + Prednisone512-36h4+Prednisolone5 12-36h4 +methylprednisolone4 12-

25、36h50Triamcinalone412-36h 50Betamethasone0.6 36-54h20-30 0Dexamethasone0.75 36-54h20-30 0糖皮质激素类药物的比较药 物等效剂量半衰期抗炎效力1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍总苷 白芍总苷 600mg， bidtid 不良反应大便次数增多，轻度纳差等（四）植物药（四）植物药 1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子（TNF） （1） infliximab 是TNF的单克隆抗体 （2）etanercept 是重组的人可溶性TNF受体

26、融合蛋白 2、自体外周血干细胞移植其他治疗 其他治疗生物制剂(biologics)1 、以细胞因子为靶点的药物 1.1 抗TNF生物制剂: Etanercept (商品名Enbrel ) Infliximab ( 商品名Remicade ) Adalimumab(商品名Humira ) 1.2 抗IL1 受体拮抗剂:Anakinra 1.3 抗IL6受体单克隆抗体 tocilizumab(ActemraTM,MRA) 2、 以B细胞及其表面靶位为靶点的药物 抗CD20单克隆抗体 (Rituximab，利妥昔单抗) 3、 以T细胞为靶点的药物 ( abatacept,阿巴西普)生物制剂(biol

27、ogics)1 、以细胞因子为靶点的药物依那西普(etanercept)药理机制 1998 年11 月2 日第一个获得FDA 批准用于治疗疼痛性关节疾病, 该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶性受体相似，该药与血浆中可溶性的TNF以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用, 使TNF的生物活性丧失;它还可以和TNF结合,后者与TNF有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。但依那西普结合TNF并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。依那西普(etanercept)药理机制 依那西普(etanercept) 相对分子质

28、量为150 000 Daltons 在人体的半数清除时间为（10230）小时。 推荐剂量和使用频率是25 mg,每周2次,皮下注射。 FDA批准依那西普单独或者联合其他DMARDs治疗活动性RA依那西普(etanercept) 相对分子质量为150英利昔单抗(infliximab) 1999 年11 月10 日它首次获得FDA 批准用于疗类风湿性关节炎,为第二个获得FDA 批准的抗人肿瘤坏死因子。 2008年9 月1 日西安杨森制药公司的用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病的生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂注射用英夫利西单抗（类解克）在我国上市。英利昔单抗(infliximab) 1999

29、 年11 月1英利昔单抗(infliximab)药理机制 该药是人/鼠嵌合的抗TNF IgG1同型链单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其中75%为人源化, 25%为鼠源化, 英利昔单抗与可溶性和细胞膜表面的TNF高亲和结合,从而使TNF丧失生物活性,但它不与TNF结合。当英利昔单抗与细胞膜表面特异性的抗原结合,通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解。英利昔单抗(infliximab)药理机制英利昔单抗(infliximab) 相对分子质量为149 100 Daltons 在人体的半数清除时间为89. 5 d 英利昔单抗的推荐剂量是首剂3 mgkg 1 ,然后分别在第2 周和第6 周给药(3 mgkg 1 ) ,以后每隔8周给药(3 mgkg 1 ) ,对于只有部分疗效的患者,英利昔单抗的剂量可增加到10 mgkg 1 ,给药间隔可缩短到每隔4周给药。 FDA批准应用英利昔单抗时必须给予MTX用于降低人抗嵌和体抗体的产