治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件

1、治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物哈尔滨血液病肿瘤研究所马 军治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物哈尔滨血液病肿瘤研究所马 军治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病多数 PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差PTCL在我国发病率约占所有NHL的29.639.1%，远高于西方国家，中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间；现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏有效治疗

2、手段2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状外周T细胞淋巴瘤（PeriphePTCL在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差PTCL患者预后PTCL亚型5-Year OS%IPI 0/1IPI 4/5外周T细胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T细胞淋巴瘤Nasal NKTCL42570鼻外NK/T细胞淋巴瘤Extranasal NKTC

3、L91720成人T淋巴母细胞淋巴瘤ATLL14287ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤ALCL, ALK+709033ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤ALCL, ALK497413肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤Primary cutaneous ALCL90100NA肝脾T细胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneous panniculitis-like64600Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Proje

4、ct. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30. PTCL在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差P生存率无明显改善Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-CellP

5、roject Executive Committee, unpublished data.生存率无明显改善Source: International 接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)第二次无进展生存期(中位, 3.7 月) Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次复发后的总生存期（中位, 6.5 月)第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)第二次无进接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n =

6、89)不同PS状态下的第二次无进展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月)Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)不同PS状2014NCCN中PTCL治疗新药二线治疗方案选择中： Brentuximab vedotin（CD30抗

7、体共轭药物）仅用于结节型ALCL（不包括皮肤型） Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn，叶酸代谢抑制剂） 2009年9月， 被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球首个针对复发或难治性PTCL的上市新药 Romidepsin（罗米地辛， Istodax, FK228，非选择性HDAC抑制剂） 2011年6月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球第二个针对复发或难治性PTCL的上市新药2014 ASH2014NCCN中PTCL治疗新药二线治疗方案选择中：201单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的研究资料有限数据主要来自小型，单中心研究没有研究使用组织学或有效率的中心

8、回顾分析药物作者, 年份*总患者数PTCL患者数单中心或多中心Central review阿伦单抗Enblad, Blood 200411414多中心no贝伐单抗Aguiar Bujanda, Ann Oncol 2008211单中心no硼替佐米Zinzani, J Clin Invest 20073122单中心no地尼白介素Dang, Br J Haematol 200642727单中心no吉西他滨Sallah, Br J Haematol 20015104单中心no吉西他滨Zinzani, Ann Oncol 19986138单中心no雷利度胺Reiman, Blood 200771010

9、多中心no奈拉滨Czuczman, Leuk Lymphoma 20078198多中心no喷司他丁Dearden, Br J Cancer 199196820单中心no喷司他丁Tsimberidou, Cancer 200410428 单中心no沙利度胺Henderson, Blood 20081133单中心no2014 ASH单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的研究资料有限数据主 复发/难治性PTCL：获FDA批准药物药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009叶酸代谢抑制剂R/R PTCL2781014Romidepsin（

10、罗咪酯肽）2011非选择性HDAC抑制剂R/R PTCL25141711Brentuximab vedotin（抗CD30）2011药物结合的CD30抗体复合体ALCL865712？Belinostat（泊力诺斯肽）2014非选择性HDAC抑制剂R/R PTCL2611138Chidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/R PTCL28141021+T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 复发/难治性PTCL：获FDA批准药物药品获批作用机制适应Brentuximab Vedotin (SGN-35) 抗体-药物耦联3个组成部分：嵌合抗体SGN-30抗微管蛋白

11、药物的合成类似物（MMAE）多拉司他汀10稳定的药物连接基提出的作用机制结合CD30内化至肿瘤细胞MMAE 被释放肿瘤细胞发生G2/M期细胞周期阻滞与凋亡在临床前的体外和体内实验均观察到活性静脉注射给药Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).ADC=抗体-药物耦联

12、; MMAE=E单甲基金抑素-E.G2/M cell cycle arrest and apoptosisBrentuximab Vedotin (SGN-35) Brentuximab Vedotin治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.多中心, 开放标签研究(N =58)给药方式1.8 mg/kg 每3周30-分钟 静脉滴注无需预处理患者特征既往化疗：中位2线后62% 难治性病例50%对最近的治疗无效 3/4 度副反应( 10%)中性粒细胞减少外周感觉神经病变有效率有效率: 86%完全缓

13、解: 57%中位 缓解时间:13.2 月Brentuximab Vedotin治疗复发/难治性间变Brentuximab vedotin治疗其他侵袭性T细胞淋巴瘤最佳疗效总有效率CR + PRn (%)CRn (%)PRn (%)SDn (%)PDn (%)成熟T-/NK-细胞 淋巴瘤 (n=22)6 (27)2 (9)6 (27)8 (36)8 (36)AITL (n=10)4 (40)1 (10)2 (20)3 (30)5 (50)PTCL-NOS (n=12)2 (17)1 (8)4 (33)5 (42)3 (25)客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周)Oki

14、 et al, ICML 2013)Brentuximab vedotin治疗其他侵袭性T细胞淋Brentuximab Vedotin+化疗一线治疗间变性大细胞淋巴瘤I期临床试验：39例高危间变性大细胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成熟T细胞/NK细胞淋巴瘤患者随机分至3组中的1组1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26)Brentuximab vedotin最大耐受剂量不

15、超过1.8 mg/kg1 剂量限制性毒性:6例患者出现3级皮疹最常见的治疗后出现的不良事件：恶心(58%)，疲乏(50%)，腹泻 (50%)，外周感觉神经病变(38%)，以及脱发(38%)CHP+brentuximab vedotin对比CHOP治疗侵袭性CD30+T细胞非霍奇金淋巴瘤的随机临床试验正在进行中Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.Brentuximab Vedotin+化疗一线治疗间变性是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗?基于预后因素是否有预后良好的亚组?年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患者的分层）Brentuximab联

16、合化疗(brentuximab-CHP对比CHOP)Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中的作用？2014 ASH是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗?基于预后因素是否有 第一类HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomologueNuclearSingle DomainTSA SensitiveNAD-IndependentExpressed in most cell types 第二类HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10HDA1 HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentE

17、xpression tissue restricted第三类SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7Homologous to yeast Sir2Single DomainTSA-InsensitiveNAD DependentFound in nucleus, cytoplasm, mitochondria第四类HDAC 11Found almost exclusively in nucleus Expressed in most cell types4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂Pan-HDACI(Bcl-6, Hsp etc)Niacinamide(p53)Isotype Se

18、lective (MGCD0103)2014 ASH 第一类HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomoloHDAC inhibitorsHDAC生长受阻: p21 cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往内源性凋亡通路活性氧的积累 HSP90 激活 Aktvia HDAC 6有丝分裂细胞死亡自噬细胞死亡抗血管生成: HIF 1 function VEGFBcl6乙酰化乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC)乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC)正常细胞恶性肿瘤细胞Xu WS et al. Oncogene. 2007组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性HDAC inhibitorsHDAC生长

19、受阻:衰老激活外源Plasma membraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(& Natural Folates)FPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH + SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX给药途径：静脉注射与MTX对比，PDX能够更有效地进入肿瘤细胞（RFC-1）以及更容易谷氨酰化（FPGS） 普拉曲沙（Pralatrexate）：一种新型的叶酸拮抗剂Plasma membraneLysosomecystein普拉曲沙（Pralatrexate） 复发/难治

20、性外周T细胞淋巴瘤之前接受全身化疗的中位疗程数：3(范围为1-12)最常见3/4级不良事件(N=111例可评估):血小板减少症(32%)黏膜炎(22%)中性粒细胞减少症(22%)贫血(18%)OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.OutcomePatients (N=109 evaluable)ORR29% CR11% PR18%中位缓解时间10.1 月中位 PFS3.5 月中位 OS14.5 月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion删失(如, 移植) (n = 8)继续随访(n =

21、8)普拉曲沙（Pralatrexate） 复发/难治性外周T细罗咪酯肽（Romidepsin）组蛋白去乙酰化酶抑制剂Activation of apoptosis4Caspase 3Caspase 8PARPBAXBAKHDI + HAT HDACControlHDICell cycle arrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGene regulation1Protein acetylation3Anti-angiogenesis5Histone acetylation/Transcription induction2Romi

22、depsinHsp70Hsp70AcAc+ HDIProteasomeHsp70 acetylation andclient protein degradation1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kw

23、on HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.罗咪酯肽（Romidepsin）组蛋白去乙酰化酶抑制剂Ac给药途径：静脉注射达到CR/CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长PFS: 29 对比 4个月OS: 未达到 vs 11.3个月3/4级不良事件( 10%)：中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，感染Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636. 100755025001020304050MosPatients (% in Response)*Patient went to transplanta

24、tion.CRORRMedian DOR: not reachedRange: 1,* 48+ mosMedian DOR: 28 mosRange: 3m 例数 (%)13 (12)NA19(24)主要疗效指标结果NA:没有此数据2014（中国上市会）24疗效指标PralatrexateRomidepsin西达治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物课件Romidepsin+ICE治

25、疗初治PTCLRomidepsin14mg/m2ICE标准量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1Romidepsin+ICE治疗初治PTCLRomideps罗咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide）治疗R/R恶性淋巴瘤疗效罗咪酯肽14mg/m2雷那度胺25mg d1-21 POPTCLORR 66%HLORR 40%MCLORR 58%DLBCLORR 62%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1罗咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalid罗咪酯肽（Romidepsi

26、n）+ CHOP治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效罗咪酯肽14mg/m2CHOP标准量（21d）PTCLCR 38% PR 21% CR+PR 59%AITLCR 36% PR 18% CR+PR 54%ALCLCR 32% PR 16% CR+PR 48%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1罗咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP罗咪酯肽14mg西达苯胺（Chidamide）+ CHOP治疗初治PTCL临床疗效（讨论）西达苯胺20mg30mgCHOP标准量21d西达苯胺（Chidamide）+ CHOP西达苯胺20mg3西达苯胺20mg30mgCHOP或类CHOP方案西达苯胺

27、（Chidamide）+CHOP（或类CHOP方案）治疗R/R PTCL（讨论）西达苯胺20mg30mgCHOP或类CHOP方案西达苯胺（C西达苯胺+吉西他滨西达苯胺+ICE西达苯胺+其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、 沙利度胺、雷那度胺）西达苯胺（Chidamide）+ X 治疗R/R PTCL（讨论）西达苯胺+吉西他滨西达苯胺（Chidamide）+ X 治疗NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后CR+PR应用西达苯胺维持NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导CR+PR应用西达苯胺维持中国特色方案NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导中国特色方案PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可应用西达苯胺维持PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可应用DrugDisease subtypesNORR/CR(%)PFS/DOR(months)Prior TherapiesPralatrexatePTCL 53%ALCL 15%AILT 12%(18% tMF,Blastic NK, ATLL)11129%/19%3.5 / 12.43 (1-13)RomidepsinPTCL 53%AILT 21%13025%/15%4 / 162 (1-8)BrentuximabPTCL 77