代谢综合征临床新视点-课件

1、代谢综合征临床新视点-Move to Insulin Resistance? 卫生部中日友好医院 李光伟1代谢综合征临床新视点-Move to Insulin 概述点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容1232概述1232 一。问题的提出和组分的变迁 心脑血管病是人类健康的主要杀手 高血压是心、脑血管病最重要的危险因素 有效的降血压治疗是脑卒中减少了47% 但对预防冠心病的发病收效远

2、不及对脑卒中 者3 一。问题的提出和组分的变迁 心脑血管 高血压人群90%肥胖，60%有高胆固醇血症 高血压人群有4-6种动脉粥样硬化危险因素占 47%，有2-4种危险因素占65% (Clustering of risk factors) 高血压背后另有凶犯隐身！4 高血压人群90%肥胖，60%有高胆固醇血症 DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC SYNDROME1923 Kylin1940s/50s Vague1967 Avogaro and Crepaldi1988 - Reaven5DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC X 综合征 死亡四重奏（

3、Reaven,1988） （Kaplan,1989） 胰岛素抵抗 中心性肥胖糖耐量低减 糖耐量低减高胰岛素血症高TG血症 高TG血症低HDL-c血症高血压 高血压 胰岛素抵抗综合征（DeFronzo, 1991） 代 谢 综 合 征（Zimmet, 1997） 6X 综合征 死亡四重奏（Reave代谢综合征(Plus)的组成胰岛素抵抗高胰岛素血症中心性(内脏)肥胖收缩压和舒张压升高脂质代谢异常HDL-C减低LDL转化为小而致密脂蛋白(B型)高凝状态血浆纤维蛋白原增加纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 血管异常尿蛋白排出增加内皮功能障碍炎性标志物高尿酸血症7代谢综合征(Plus)的组成胰岛

4、素抵抗788WHO （1999）关于代谢综合征的工作定义基本要求：糖调节受损或糖尿病及/或胰岛素抵抗 （背景人群钳试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）尚有下列2个或更多成份：动脉压增高140/90mmHg血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或低HDL-C， 男性0.9mmol/L（35mg/dl）,女性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g 9WHO （1999）关于代谢综合征的工作定义基本要求：9NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标具备下列3个或更多指标空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg甘油三酯150mg/d

5、lHDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cm 10NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标具备下列3个或更多IDF关于代谢综合征定义的共识（2005）中心性肥胖（WC=94cm in Males WC =80cm in Females)及下述四项中任意2项 TG150mg/dl或治疗或治疗 HDL-c 40mg/dl in Males, =130 / =85mmHg 或治疗 FPG=100mg/dl 或已诊T2DM11IDF关于代谢综合征定义的共识（2005）中心性肥胖（WCIDF CONSENSUS INSULIN RESISTANCE?May be the under

6、lying common factorToo difficult to measure in clinical practice But central obesity + TG likely to have IR12IDF CONSENSUS INSULIN REInsulinresistanceCentralobesityElevatedLDL cholesterolHypertensionPro-inflammatorycytokinesCRPAdiponectinApo-BSmall denseLDLFibrinogenPAI-1EndothelialdysfunctionDysgly

7、caemia(IFG, IGT, Type 2 DM)ReducedHDL cholesterolMicroalbuminuria13InsulinCentralElevatedHypertenInsulin Resistance Many investigators place greater importance on insulin resistance than on obesity in pathogenesis of MetSLinked to and aggravated by obesityAssociated with most of the metabolic risk f

8、actorsCan occur in absence of obesity14Insulin Resistance Many invest二. 命名的争议 争论的实质-病因 （胰岛素抵抗与代谢综合症的关联！）胰岛素抵抗综合症： 这一综合征的多个危险因素产生于共同的土壤 -胰岛素抵抗-原因明确代谢综合症：这一综合征是原因不明的诸多危险因素的聚集 争论的价值-治疗策略 代谢综合征-原因不明-对不同危险因素各个击破 胰岛素抵抗综合征-原因明确-纠正胰岛素抵抗 可以釜底抽薪15二. 命名的争议 Lipidologists / cardiologists (ATP III)versusDiabetolo

9、gists (WHO/EGIR)16Lipidologists / cardiologists 代谢综合征，其主要成分是胰岛素抵抗综合征？ 组成这一综合征的许多个危险因素（但非全部） 有共同根源- 胰岛素抵抗，即胰岛素抵抗是中心环节。 其中某些危险因素不是由胰岛素抵抗派生的。 它们的共同作用加速动脉粥样硬化，诱发冠心病脑卒中。 纠正胰岛素抵抗对这一综合征有重要影响，但须兼顾那些 不是由胰岛素抵抗派生的危险因素才能解决问题。 17代谢综合征，其主要成分是胰岛素抵抗综合征？ What causes the metabolic syndrome? The pathogenesis of the me

10、tabolic syndrome and each of its components is complex and not well understood. The underlying cause of the metabolic syndrome continues to change the experts but both insulin resistance and central obesity are considered significant factors. -International Diabetes Federation 2005 18 What causes th

11、e metabolHTFIBHTGHTC?GLUCOSEUALB?LHDL19HTFIBHTGHTC?GLUCOSEUALB?LHDL What causes the metabolic syndrome? Genetics, physical inactivity, ageing, a proinflammatory state and hormonal changes may also have causal effect, but the role of these may vary depending on ethnic group. -International Diabetes F

12、ederation 2005 20 What causes the metabo胰岛素抵抗引起高血压的机制可能有以下几种：a . 对Na+-H+交换的影响b. 胰岛素抵抗可能与交感神经活性增高有关c. 胰岛素能调节胞浆膜的Ca2+-ATP酶的活性d. 胰岛素本身也是一种生长因子, 可直接刺激 血管平滑肌细胞的增殖胰岛素抵抗引起高血压可能有某些遗传背景 原发性高血压与胰岛素抵抗21胰岛素抵抗引起高血压的机制可能有以下几种： 原发性高血 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与收缩压相关性的影响(第一代子女组)22 GNB3 C825T多态性22 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压

13、相关性的影响(第一代子女组)23 GNB3 C825T多态性23LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP 第一代子女825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水平与血压的关系 （调整年龄、性别） （n=376） P0.05P0.01 P0.001GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响(第一代子女组)24LnIAI -4.2 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与收缩压相关性的影响(第一代子女组) 25 GNB3 C825T多

14、态性25 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响(第一代子女组)26 GNB3 C825T多态性26 GNB3原发性高血压的相关基因. 在携带CT和TT基因型的人群胰岛素抵抗才与血压水平 呈显著正相关. GNB3 C825T基因型促升高血压的作用需要胰岛素抵抗的存在，同时它在某种程度上决定了胰岛素抵抗/高胰岛素血症对血压水平的影响 2727三。代谢综合征的异质性1+1=2?1+1=2?代谢综合征各组分致动脉粥样硬化的能力大不相同（温和，强烈，权重不同）28三。代谢综合征的异质性1+1=2?1+1=2?代Prevalence Stroke in Relation to CV

15、D Risk Factor Non MS_IDF MS_IDF Ob+HT+HGLuOb+HT+LHDL+HGLu29Prevalence Stroke in Relation MS and stroke riskThe MS group the lowest stroke-risk group with (CO+L-HDL+HTG) prevalence was 0.52%. After adjustment of age sex smoke and LDL-c, multivariable logistic regression analysis showed that the combi

16、nation of (CO+ HT+ HGLY+ L-HDL) OR= 12.55 remain ranks top of the stroke-risk . Groups with combination of (CO+ HT+ HTG+ L-HDL) OR= 10 (CO+HT + HGLY) OR= 8.9 (CO+ HT+ HGLY+ L-HDL +HTG) OR= 8.3 (CO+ HGLY + L-HDL OR= 8.1 (CO+L-HDL+HTG) OR = 3.3. the lowest 30MS and stroke riskThe MS grouRisk of stroke

17、 in different combinations of MS components (age sex smoke and LDL-c adjusted )Risk Factors ORnone 1.0CO+HT+HTG 8.1CO+HT+HGlu 8.1CO+HT+LHDL 7.2CO+HTG+HGlu 4.8CO+HTG+LHDL 3.5CO+ HGlu +LHDL 7.9CO+HT+HTG+ HGlu 5.7CO+HTG+ HGlu +LHDL 8.3CO+HT+ HGlu +LHDL 12.6CO+HT+LHDL +HTG CO+ HT+ HGLu+ L-HDL +HTG 9.8 8

18、.931Risk of stroke in different co3232心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS):年龄和人种校正后（基线时没有心血管疾病）女性男性NCEP_ MS3.93 (1.83, 8.28)1.81 (0.72, 4.57)WHO_ MS2.70 (1.36, 5.37)1.15 (0.65, 2.06)Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-125133心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS):年龄和人种校正后（心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS):年龄和人种校正后：基线时没有心血管疾病基线状况女性男性1. 无糖尿病，无 NCEP1.

19、001.002. 无糖尿病，有 NCEP 2.07 (0.72, 6.00)1.96 (0.99, 3.88)3. 有糖尿病，无 NCEP3.53 (0.75, 16.7)2.34 (0.70, 7.82)4. 有糖尿病，有 NCEP8.19 (3.51, 19.1)3.09 (1.49, 6.43)Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-125134心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS):年龄和人种校正后：采用多元回归分析预测冠心病发病率:NHANES红色表示对冠心病的发生有重要的预测意义Alexander C, et al. Diabetes 52: 12

20、10-1214, 2003变量比数比Lower 95% LimitUpper 95%Limit 腰围1.130.851.51甘油三酯HDL 胆固醇1.121.740.711.181.772.58血压1.871.372.56空腹血糖受损糖尿病0.961.550.601.071.542.25代谢综合症0.940.541.6835采用多元回归分析预测冠心病发病率:红色表示对冠心病的发生有重是 不是NCEP定义 是不是IGT%p = 0.018p 0.0001p 0.0001Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159年龄或BMI、IGT

21、以及代谢综合症分层后糖尿病发病率36是 不是NCEP 过于强调综合症的危险,有可能引起误解，忽视个个组分的及时治疗。各个组分水平很高时危险性不弱于甚至可能强于某些已具综合症者。诊断了综合症 目前也无公认的一种针对性的药物.37过于强调综合症的危险,有可能引起误解，忽视个个组分的及时Outstanding questionsWhat is the chain of events that leads to MetS? Is there a single fundamental underlying process?What are the initiating factors?Which fac

22、tors are consequences of the underlying condition?38Outstanding questionsWhat is t代谢综合症患者的心血管疾病死亡率增高Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.151050024681012心血管疾病死亡率相对危险度 (95% Cl), 3.55 (1.98-6.43)代谢综合症是否累积危险, %随访年数39代谢综合症患者的心血管疾病死亡率增高Lakka HM, et共识 今后继续病因探讨 当前重视结果危害40共识 今后继续病因探讨40四。提出胰岛素抵抗综合征概念的价值对

23、疾病机理的刷新 -走出黑暗（盲人摸象）及早诊断-一叶知秋 41四。提出胰岛素抵抗综合征概念的价值对疾病机理的刷新414242提出胰岛素抵抗综合征概念的价值疾病防治的理念更新： 进行以纠正胰岛素抵抗为中心的多种危险因素干预 及早干预（不许等到疾病全面开花）靶向药物的开发：一石多鸟 43提出胰岛素抵抗综合征概念的价值43Cusi, 2000胰岛素抵抗和高胰岛素血症型糖尿病中心性肥胖高血压 TG HDL PAI-1纤维蛋白原 脂毒性减少心血管疾病 打击目标：胰岛素抵抗全面萎缩44Cusi, 2000胰岛素抵抗和高胰岛素血症型中心性高血压Insulin ResistanceHypertensionTy

24、pe 2 DiabetesReducedFibrinolysisComplexdyslipidemiaTG, sdLDL HDLEndothelialDysfunctionChronic systemicInflammationAthero-sclerosis &CHDVisceralObesity一 剑 多 雕45Insulin ResistanceHypertension噻唑烷二酮类药物对动脉粥样硬化指标的作用高血糖！HDL 胆固醇！高甘油三酯！高血压！？脂连素！再狭窄！46噻唑烷二酮类药物对动脉粥样硬化指标的作用高血糖！46n = 45基线 HDL = 46.6 mg/dl患者接受 RS

25、G 8 mg/天治疗治疗周数平均 HDL (mg/dl)012284052647688100042444648505254565860误差柱 = SE20 %罗格列酮: 对HDL胆固醇水平的长期效应GlaxoSmithKline. Data on file.47n = 45治疗周数平均 HDL (mg/dl)012284Efficacy population. Mean SE. *Difference from control arm adjusted for baseline age, gender and pre-existing hypertension at screening. LO

26、CFBeck-Nielsen H, et al. Diabetologia 2005; 8(Suppl 1):A279.+ RSG(n = 176)4.8+ SU(n = 165)2.1+ RSG(n = 160)3.8+ MET(n = 167)1.16543210 sBP (mmHg)Background METBackground SU2.7 (4.8, 0.7) mmHg*P = 0.0092.6 (4.9, 0.4) mmHg*P 0.023.73.51.70.4 dBP (mmHg)+ RSG(n = 176)+ SU(n = 165)+ RSG(n = 160)+ MET(n =

27、 167)Background METBackground SU2.0 (3.3, 0.8) mmHg*P = 0.0023.2 (4.5, 1.9) mmHg*P 0.001RECORD: 用药12个月后24小时收缩压和舒张压的变化Systolic BPDiastolic BP654321048Efficacy population. Mean SERECORD: 筛查时发现有高血压人群用药12个月后血压变化Beck-Nielsen H, et al. Diabetologia 2005; 8(Suppl 1):A279.+ RSG(n = 145)5.0+ SU(n = 138)2.5+

28、RSG(n = 139)4.1+ MET(n = 141)0.96543210 sBP (mmHg)Background METBackground SU2.5 (4.8, 0.2) mmHg*P = 0.0333.2 (5.7, 0.7) mmHg*P 0.01+ RSG(n = 145)4.5+ SU(n = 138)2.4+ RSG(n = 139)4.1+ MET(n = 141)0.56543210Background METBackground SU2.1 (3.5, 0.6) mmHg*P = 0.0053.6 (5.0, 2.1) mmHg*P 0.0001Hypertensi

29、on at screening population. Mean SE. *Difference from control arm adjusted for baseline age and sex at screening Systolic BPDiastolic BP dBP (mmHg)49RECORD: 筛查时发现有高血压人群用药12个月后血压变罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压(随即双盲4mg/day 12week N=31)Diabetes Care 26:3194 200350罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压(随即双盲4mg/d非糖尿病原发高血压人群的罗格列酮在降血压作

30、用 (罗格列酮8mg/日,n=90 )51非糖尿病原发高血压人群的罗格列酮在降血压作用 (罗格列酮8+ RSG(n = 184)+ SU(n = 201)+ RSG(n = 205)+ MET(n = 198)Background METBackground SURECORD: 治疗18个月后与基线相比CRP的变化50403020100Mean change in CRP from baseline (%)4116366Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47(Suppl 1):A262.37 (47, 25)%*P 0.00124 (35, 10)%*P 0

31、.001ITT population. Mean SE. *Percent difference from control arm, adjusted for baseline52+ RSG+ SU+ RSG+ METBackground 罗格列酮: 对脂连素 一种具有抗炎、抗动脉粥样硬化特性的蛋白的影响Yang WS, et al. Diabetes Care 2002; 25:376380.血浆脂连素水平 (g/ml)15201050时间(月)036安慰剂罗格列酮P 0.05P 0.01安慰剂 n = 34; RSG n = 30; 2型糖尿病患者53罗格列酮: 对脂连素 一种具有抗炎、抗

32、动脉粥样硬化特性的罗格列酮: 对QCA后支架内再狭窄率的影响44.7%11.4%33.3%36%10.6%25.4%*60300再狭窄率 (%)*P 5.6mmol/l)者代谢综合征发生情况61不同年龄组伴有或不伴有高血糖（FPG5.6mmol/l)者 代谢综合征人群脑卒中发生率MS_Waist90cmMS_Waist85cmMS_Waist85cm RiskNon_MS0.65%0.63%0.19% 00.63% 11.45% 2MS2.69%2.69%2.18% 3 FBG762 代谢综合征人群脑卒中发生率MS_Waist0.19伴有或不伴有高血糖代谢综合征者脑卒中发病危险分析（Logistic Regression,n=42612 stroke=381)自变量SEORPAge(10ys)0.67050.04371.960.0001Sex(M=1)0.67740.11921.970.0001LDL_C(Mm)0.70970.15182.030.0001SMOKE0.07120.12821.070.5788Q20.76260.21502.140.0001Q31.42610.20814.160.0001Q41.97780.22587.230.0001Q52.08480.24048.040.0001Q6Intercept2.1107-10.32500