晚期结直肠癌的规范化治疗-课件

1、晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshu liu, M.D., Ph.D.Zhongshan Hospital, Fudan UniversityDept of Medical OncologyCenter of Evidence-based medicine晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshu liu, M.D.,mCRC分组全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术mCRC分组全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病恶化伴有症整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS

2、时间 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 200

3、7; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中晚期结直肠癌的规范化治疗-课件晚期结直肠癌的规范化治疗-课件一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现年mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/

4、-靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/- 贝伐珠单抗化疗 +/- 西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征化疗 +/- 西妥昔单抗mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗 +/-再评OXACPT-11靶向药物BEV、CETFOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI5-FUCAPE中国可获取的药物OXACPT-11靶向药物FOLFOXFOLFIRI5-FU氟尿嘧啶的作用机制1. Lon

5、gley DB, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:330338;2. Peters GJ. Ther Adv Med Oncol 2015;7:340356;3. Wilson PM, et al. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282298;4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9; 5. Lonsurf US PI, September 2015;6. Taiho Pharmaceuticals Co. Ltd. Available at: www.taiho.c

6、o.jp.; 7.http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_Initial_authorisation/human/003897/WC500202369.pdf.卡培他滨5dFCR5dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5-hydroxytegafurCarboxylesteraseCytidinedeaminase80% of systemic 5-FU is subject to hepatic DPD-mediated degradationTAS

7、-102Thymidine kinaseThymidine phosphorylaseThymidine kinaseDNA damageRNA damageUMP-CMPKNDKNDKUMP-CMPKOPRTThymidine phosphorylase/uridine phosporylaseUridine phosporylaseTFT-MPTegafurS-1TFT-TPdTTP depletion due to inhibition of thymidylate synthaseThymidylate synthase5-FU5dFURUridine-cytidinekinaseFd

8、UMP5-FU雷替曲赛氟尿嘧啶的作用机制1. Longley DB, et al.奥沙利铂1,2奥沙利铂和伊立替康的作用机制1. Adapted from Boulikas T, et al. Cancer Ther 2007;5:537583; 2. Oxaliplatin SmPC, September/2008; 3. Adapted from Frese S, Diamond B. Nat Rev Rheumatol 2011;7:733738; 4. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9.DNA synthe

9、sisCell deathInter- and intra-strand DNA cross-links伊立替康Induction of apoptosis奥沙利铂1,2奥沙利铂和伊立替康的作用机制1. Adapte晚期结直肠癌尽量暴露于所有有效药物的理念11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长Adapted from Grothey & Sargent. JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴5-FU/LV + 伊立替康静滴5-FU/LV + 奥沙

10、利铂静注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康,+ 奥沙利铂静注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO三药治疗患者比例(%)一线治疗方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007晚期结直肠癌尽量暴露于所有有效药物的理念11个III期临床Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047.*Primary endpoint.TTPOSp0.001p=0.031PFS probability MonthsOS probabilityMonthsRandomized Phase III trial of

11、FOLFIRI vs 5-FU/LV in 1st line treatment of (K)RAS-unselected mCRCFOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)p-valueORR, %*35220.0054.46.714.117.4FOLFIRI (n=198)5-FU/LV (n=187)FOLFIRI (n=198)5-FU/LV (n=187)FOLFIRI vs 5FU：显著的生存获益Douillard JY, et al. Lancet 20*Primary endpoint.FOLFOX vs 5FU：显著的生存获益Randomized Phase I

12、II trial of FOLFOX4 vs 5-FU/LV in 1st line treatment of (K)RAS-unselected mCRCFOLFOX4(n=210)5-FU/LV(n=210)Odds ratiop-valueORR, %50291.840.0001de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000;18:29382947.*Primary endpoint.FOLFOX vs 5F化疗药物的次序分布mCRC交叉研究设计化疗药物的次序分布mCRC交叉研究设计V308 疗效结果Tournigand et al. J Clin Onco

13、l. 2004;22:229-237.A组FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81 B组FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69中位一线无进展生存 8.5月8.0月中位二线无进展生存 4.2月* P=0.003 2.5月一线缓解率二线缓解率56 % 15 %* P=0.0554 %4 %接受二线化疗的比例7462中位总生存21.5月20.6月V308 疗效结果Tournigand et al. J CFOLFOXIRIvsFOLFIRI：结果不一致1. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676; 2. Souglak

14、os J, et al. Br J Cancer 2006;94:798805.*Primary endpoint; NR, not reported.GONO, Gruppo Oncologico Nord Ovest; HORG, Hellenic Oncology Research Group.FOLFOXIRI (n=122)FOLFIRI (n=122)HR (95% CI)p-valueMedian PFS, months3 (0.470.81)0.0006ORR, %*6641NR0.0002FOLFOXIRI (n=137)FOLFIRI (n=146)HR

15、(95% CI)p-valueMedian TTP, months3 (0.641.08)0.17ORR, %4334NR0.168Italian GONO study1Greek HORG study2FOLFOXIRIvsFOLFIRI：结果不一致1. F分子靶向治疗 EGFRCOX-2VEGFNew targetHER-2肿瘤细胞表达水平正常细胞靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成分子靶向治疗 EGFRCOX-2VEGFNew taVEGF及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEn

16、dothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands: VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands: VEGF-C VEGF-DLigands: VEGF-A VEGF-B PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1. Adapted from Wang T-F and Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol 2012

17、;6:1930; 2. Avastin SmPC, October/2015; 3. Zaltrap SmPC, September/2014; 4. Stivarga SmPC, October/2015; 5. Cyramza PI, April/2015.VEGF及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CLigands: VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands: VEGF-C VEGF-DLigands: VEGF-A VEGF-B

18、PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51. Adapted from Wang T-F and Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol 2012;6:1930; 2. Lambrechts D, et al. J Clin Oncol 2013;31:121930; 3. Zaltrap SmPC, September/2014; 4. Stivarga SmPC, October/2015; 5. Cy

19、ramza PI, April/2015.Endothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成药物的作用机制apatinibPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2VEGF-贝伐珠单抗一线治疗AVF2107药物注册研究Hurwitz, et al. NEJM 2004贝伐珠单抗一线治疗AVF2107药物注册研究Hurwit贝伐珠单抗一线治疗: NO16966研究贝伐珠单抗一线治疗: NO16966研究贝伐珠单抗一线治疗的II

20、I期研究贝伐珠单抗一线治疗的III期研究ARTIST（中国本土数据）1.00.20.006121824时间 (月)13.4m18.7mOS贝伐珠单抗+mIFL (n=142)mIFL (n=72)HR=0.62 P=0.0141.00.20.061218240mlFL (n=72)贝伐珠单抗+mlFL (n=142)时间 (月)PFSHR=0.44; 95%CI=0.31-0.63P0.0014.2m8.3mARTIST（中国本土数据）1.00.20EGFR单抗1. Martinelli E, et al. Clin Exp Immunol 2009;158

21、:19; 2. Brand TM, Wheeler DL. Small GTPases 2012;3:3439.EGF, epidermal growth factor. TGF, transforming growth factor-.VEGF, vascular endothelial growth factor.RASCetuximabPanitumumabxEGFR单抗1. Martinelli E, et al. 西妥昔单抗的一线治疗CRYSTAL trialVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol西妥昔单抗的一线治疗CRYSTAL trialVan Cut

22、26HR=0.69 (0.540.88)p=0.0024 = 8.2 monthsHR=0.796 (0.670.95)p=0.0093HR=0.878 (0.771.00)p=0.0419 = 3.5 months = 1.3 months1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:20112019;2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700;3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 4. Erbitux SmPC

23、June 2014; 5. Vectibix SmPC February 2015. Figure adapted from data from Van Cutsem E, et al.2Cetuximab and panitumumab are approved in patients with RAS wt mCRC.4,5 Cetuximab and panitumumab are not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tu

24、mor status is unknown.4,5Cetuximab + FOLFIRI (n=178)FOLFIRI (n=189)0.00.81.0Months5442481861224303628.420.20Months54424823.520.00.00.81.0180612243036Months5442480.00.81.0180612243036OS estimate19.918.6Cetuximab + FOLFIRI (n=599)FOLFIRI (n=599)Cetuximab + FOLFIRI (n=316)FOL

25、FIRI (n=350)RAS wt2KRAS exon 2 wt1ITT (unselected)1西妥昔单抗的疗效与RAS状态有关26HR=0.69 (0.540.88) = 8.2 HR, hazard ratio; IRC, independent review committee; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.*In the case of non-PD treatment discontinuation, tumor assessment is co

26、ntinued.EndpointsPrimary: PFS (by IRC according to RECIST 1.0), target HR = 0.70Key secondary: OS, ORR, safety/tolerabilityStatistical assumption for the primary endpoint247 events required, 80% power, = 0.05 (2-sided)TAILOR Study Design1:1 RFirst-line, RAS wt mCRCRTreatment until progressive diseas

27、e or unacceptable toxicity*Arm A:Cetuximab + FOLFOX-4Arm B:FOLFOX-4 aloneSurvival follow-upHR, hazard ratio; IRC, indepenEfficacy: Primary Endpoint of PFS by IRCAdding cetuximab to FOLFOX-4 significantly improved the primary endpoint of PFS by IRCEfficacy: Primary Endpoint of RASWT一线治疗的选择头对头研究结果1. H

28、einemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611); 3. NCT00265850; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446) FIRE-31 (IST)CALGB 804052,3PEAK4Patients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN=592RCetuximab + FOLFIRIBevacizumab + FO

29、LFIRIPatients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN1200 (after trial modification)Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab + FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI*Arm closed to accrual as of 09/10/2009RPanitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6REfficacy data expected Q2 2014Phase IIP

30、hase IIIPatients with untreated KRAS (exon 2) wt mCRCN=285ORROSPFSPrimary endpointIST, investigator-sponsored trialRASWT一线治疗的选择头对头研究结果1. Heine1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)33.1months25.6 months Cetuximab + FOLFIRI (n=171)

31、Bevacizumab + FOLFIRI (n=171)0.01224364860720.751.00.500.250.0OS estimateOS estimate28.7months25.0 months0.7551.00.500.2550.0122436486072Months since start of treatmentKRAS wt (exon 2)1RAS* wt(KRAS and NRAS wt)2 Cetuximab+ FOLFIRI (n=297) Bevacizumab + FOLFIRI (n=295) = 3.7 months = 7.5 monthsMonths

32、 since start of treatment*Including KRAS exon 2, 3, 4 and NRAS exon 2, 3, 4HR 0.77 (95% CI 0.620.96)p=0.017HR 0.70 (95% CI 0.530.92)p=0.011FIRE-3: KRAS以外RAS的意义OS的获益001. Heinemann V, et al. ASCO 20主要研究终点2013年6月2014年6月CALGB80405n = 1,137PEAKn = 285FIRE-3n = 5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗29 VS

33、29.9P=0.34贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗10.1 VS 10.9P=0.353贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗58 VS 62P=0.1832016年之前的观点，一线治疗中两类靶向药物总体疗效相当主要研究终点2013年6月2014年6月CALGBPEAKF 右半结肠癌 30-40%左半结直肠癌60-70%胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见MSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率BRAF突变较少见染色体不稳定EGFR或HER2扩增、EREG信号传导通路突变频率2016：左右半结直肠癌具有

34、不同的特点1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-8353. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. EREG：表皮调节素，EGFR配体 右半结肠癌 左半结直肠癌60-7CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果KRAS WT预测作用预后

35、作用 KRAS wt N = 1025Right 1mOSLeft 1mOSHR 95% CI(adjusted*)P (adjusted*)All pts19.433.31.55 (1.32,1.82)P 0.0001Cet 16.736.01.87 (1.48, 2.32)P 0.0001Bev2 (1.05, 1.65)P = 0.01“19.3 MONTHS IS A BIG DIFFERENCE !”BIOLOGICSIDE OF PRIMARYHR95% CIP (adjusted*)Any biologicOS and PFS Cet v Bev; left

36、 Cet Bev; right1.53(1.13, 2.08) Pint = 0.005Cet v BevOS Left 0.82(0.69, 0.96)p = 0.01PFS 0.84(0.72, 0.98)Cet v BevOS Right 1.26(0.98, 1.63) p = 0.08PFS1.26(1.00, 1.62)*Adjusted for biologic, protocol chemotherapy, prior adjuvant therapy, prior RT, age, sex, synchronous disease, in place primary, liv

37、er metastases 结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果KRAS80405研究及FIRE-3*研究：不同肿瘤部位的中位OS (RAS全野生型患者)*Stintzing MD，个人口头交流*Stintzing et al, Lancet Oncology, 2016Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO.右1中位OS (月)左1中位OS (月)

38、P (校正后)RAS全野生型N=474N=149N=325CET13.639.30.001BEV0FIRE-3研究RAS全野生型N=394N=88N=306CET18.338.30.00001BEV23.028.00.03880405研究及FIRE-3*研究：不同肿瘤部位的中位OS预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤Arnold D. Presented at 2016 ESMO. FOLFIRICETFOLFIRI：+CET vs. +BEVFOLFOX：+PMAB vs. +BEVFOLFOXPMABFOLFIRIPMAB化疗：+CET vs. +BEV一线治

39、疗二线治疗预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤Arnold D预测分析：OSOS - 左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；右侧肿瘤：化疗及贝伐珠单抗更好Arnold D. Presented at 2016 ESMO. 交互检验的异质性：P=0.53交互检验的HR=1.53; 95%CI:1.21-1.93;P0.001预测分析：OSOS - 左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法改善mCRC生存的关键提高一线治疗

40、的疗效- 个体化选择最佳治结直肠癌肝转移外科切除价值 延长生存，获得治愈R. Adam, et al Oncologist. 2012;17(10):1225-39.0123456789100102030405060708090100P0.0001切除(n=90)手术但未切除(n=68)年生存率0123456789100102030405060708090100P0.001起始切除是(n=91)否(n=87)年生存率1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年切除90746049423632292725未切除68412411864生存率(%)生存率(%)起始切除1年2年3年4年5年6年7年8年9

41、年10年是91766352463936322928否87695341332925212020结直肠癌肝转移外科切除价值 R. Adam, et al O不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗转化治疗的目标:转移灶的R0切除或毁损转化目标1转化目标2MDT讨论不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术围术期初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤以转化为治疗目标的群体治愈

42、初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组 2疾病控制/低毒无症状组 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组 1治疗强度组0手术转化优先以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病恶化伴有2016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不可切CRLM化疗+/-靶向E+化疗ORR首要疗效标准首选治疗方案左半结肠右半结肠2016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”- 转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）采用“治疗的延续”- 在不同线数的治疗中采用最佳疗法改善mCRC生存的关键提

43、高一线治疗的疗效- 个体化选择最佳治多线治疗的最佳策略总结维持治疗 在强烈治疗疾病控制后减弱治疗强度，使用靶向药物或者单药维持可以减轻毒副反应而不影响生存的获益二线治疗选择根据一线治疗方案更换全新二线治疗方案 保持一线治疗中靶向药物更换化疗药物（跨线治疗） 多线治疗的最佳策略总结维持治疗PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐 NO 16966 持续治疗组12个月10.4个月OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 9个月8.7 / 8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XelQuali研究XELOX+贝伐 化疗+贝伐 贝伐卡

44、培他滨+贝伐XELOX+贝伐 MACROSTOP & GO/MACRO8.3 / 10.4 个月9.7个月13 / 11个月维持治疗的方案8个月观察XELOX+贝伐 CARIO-3CARIO-3/STOP&GO8.6个月PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOL贝伐珠单抗二线治疗mCRCn治疗方案OS(月)PFS(月)ORR (%)Bendell, et al. ASCO GI 201151Avastin + FOLFIRI15.76.921.6 35Avastin + FOLFOX14.16.420.0Moriwaki, et al. ESMO 2010*104Avasti

45、n + FOLFIRI23.17.527.035Avastin + FOLFOX18.57.413.1Odabas, et al. ESMO 201035 Avastin + FOLFIRI12717.1Kwon, World J Gastroenterol 200714Avastin + FOLFIRI 10.93.928.5Giantonio,et al. JCO 2007 （E3200）271Avastin + FOLFOX12.97.322.7271FOLFOX贝伐珠单抗二线治疗mCRCn治疗方案OS(月)PFS(月BOND-1 (ITT)1EPIC (KRAS W

46、T)2三线(KRAS WT)3西妥昔单抗 伊立替康伊立替康 西妥昔单抗西妥昔单抗/BSCn218 vs 11897 vs 95125 vs100OS (月)8.6 vs 6.910.9 vs 11.6 9.5 vs 4.8 HRNR1.280.55 p 值0.48NR0.001PFS (月)4.1 vs 1.54.0 vs 2.8 3.7 vs 1.9 HRNR0.770.4 p 值0.001NR0.001ORR (%)23 vs 1010 vs 713 vs 0 p 值0.007NR3,000位随机临床研究中的患者1KRAS WTKRAS MT13.7%有其他RAS突变(KRAS 外显子 3

47、 和 4, 和 NRAS 突变)无数已知存在于mCRC的额外基因突变拥有预测和/或预后的功能PIK3CAPTENFGFR3ERBB2 转移性结直肠癌中生物靶标的意义1. Sorich. 2015CRC中的突变状态有预后作用: 野生型 RAS MT BRAF MTSinicrope. 2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌 (n = 737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95% CI)P-值无BRAFV600E & KRAS, pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS, pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E, pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.