临床流行病学第七章队列研究课件

1、队列研究cohort study军队流行病学教研室王安辉临床流行病学第七章队列研究1队列研究cohort study军队流行病学教研室临床流 队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。引 言临床流行病学第七章队列研究2 队列原意是指古罗马军团中的一3研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）研究目的：验证吸烟是肺癌的病因观察对象：全英国所有注册医生研究因素：一般情况、吸烟（吸烟年限、每日吸烟量、 吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、戒烟年 限等）分 组：吸 烟 者暴露组 不吸烟者非暴

2、露组 两组年龄、性别等基本相同临床流行病学第七章队列研究33研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill4随访指标：肺癌死亡随访方法：信访随访时间：从1951年10月开始，以信函（调查表） 访问为手段，调查了59600位医生，得到 满意应答的40701名。此研究持续至1976 年，共20余年研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）临床流行病学第七章队列研究44随访指标：肺癌死亡研究实例 吸烟与肺癌的关系（5结果与分析： 1956年第二次随访资料（ 35岁以上男性）吸烟与肺癌：吸烟者死亡率：0.9不吸烟死亡率：0.07吸烟者死亡率/不吸烟者死亡率= 0.9 /0.07 =12.86吸烟

3、量与肺癌：吸烟量死亡率（）RR00.0711-14支0.476.7115-24支0.8612.2825支以上1.6623.71研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）临床流行病学第七章队列研究55结果与分析： 1956年第二次随访资料（ 35岁以上男6戒 烟 与 肺 癌：戒烟可降低肺癌的危险性，戒烟时间 延长，肺癌死亡率随之下降，有剂量 反应关系吸烟深浅与肺癌：吸入肺部的深度愈深，发生肺癌的危 险性愈大结 论吸烟是肺癌死亡的主要危险因素研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）临床流行病学第七章队列研究66戒 烟 与 肺 癌：戒烟可降低肺癌的危险性，戒烟时间 结7临床流行病学第七

4、章队列研究77临床流行病学第七章队列研究7第一节 概 述第二节 研究实例第三节 设计与实施第四节 资料的整理与分析第五节 偏倚及其控制第六节 优缺点临床流行病学第七章队列研究8第一节 概 述临床流行病学第七章队列研究8 概一 、病因研究步骤二 、基本概念三、 基本原理四、 特 点五、 目 的六、 分 类临床流行病学第七章队列研究9 概一 、病因研究步骤临床流行病学第七章队列研究9一、 病因研究步骤分析性研究验证病因假设描述性研究提出病因线索形成病因假设病因推断推断暴露和疾病之间的因果关系流行病学实验队列研究病例对照研究第一节概述临床流行病学第七章队列研究10一、 病因研究步骤分析性研究验证病因

5、假设描述性研究提出病因线 二、 基本概念暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列第一节概述临床流行病学第七章队列研究11 二、 基本概念暴露(exposure)第一节概述临床流行病固定队列 Fixed Cohort研究开始研究结束出现结局未出现结局第一节概述失访临床流行病学第七章队列研究12固定队列 Fixed Cohort研究开始研究结束出现结局动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究结束出现结局失访第一节概述临床流行病学第七章队列研究13动态队列 Dynamic Coh

6、ort研究开始研究结束出现根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系三、 基本原理第一节概述临床流行病学第七章队列研究14根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴 目标 人群 代表性样本时间顺序 暴露组非暴露组是否暴露队列研究的结构模式图第一节概述 NoYes No结局Yes NoYes No临床流行病学第七章队列研究15 目标代表性样本时间顺序 暴露组非暴露组是否暴露队列研究四、 特 点观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局

7、因果关系第一节概述临床流行病学第七章队列研究16四、 特 点观察法 第一节概述临床流行病学第七章队列研究五、 目 的检验病因假设 ( hypothesis)评价预防效果 (effect of prevention)研究疾病自然史( natural history of disease)第一节概述临床流行病学第七章队列研究17五、 目 的检验病因假设 ( hypothesis)第一节概六、 分 类前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究第一节概述临床流行病学第七章队列研究18六、 分 类前瞻性队列研究第一节概述临床流行病学第七章队19时间顺序 过去（2001） 研究开始（2011） 将来（20

8、21） 历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图临床流行病学第七章队列研究1919时间顺序 过去（2001） 研究开始将来（2021） 历前瞻性队列研究Prospective Cohort Study研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现第一节概述临床流行病学第七章队列研究20前瞻性队列研究Prospective Cohort Stu优点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费

9、大，时间长影响可行性第一节概述-前瞻性队列研究临床流行病学第七章队列研究21优点时间顺序增强病因推断可信度缺点所需样本量大，花费大，时间历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现第一节概述-历史性队列研究临床流行病学第七章队列研究22历史性队列研究 Historical (Retrospec双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局

10、可能已出现第一节概述-双向性队列研究临床流行病学第七章队列研究23双向性队列研究 Mixed (Ambispective)24美国学者于1948年在弗明汉镇(马萨诸塞州波士顿以西25公里）建立了一个由5209人组成的研究队列，并通过体检和生活方式调查收集了基线资料。Framinham heart study弗明汉心脏病研究临床流行病学第七章队列研究2424美国学者于1948年在弗明汉镇Framinham hea25Framinham heart studyhealth outcomeStudy begins高血压无高血压临床流行病学第七章队列研究2525Framinham heart stud

11、yhealt26从1948年开始, 所有研究对象每2年进行一次详细的发病情况调查，并进行相应的体检和实验室检查。临床流行病学第七章队列研究2626从1948年开始, 所有研究对象每2年进行一次详细的临床271948 研究开始1957 高血压可以增加患冠心病的风险（3倍）1970 高血压可以增加患卒中的风险大部分心血管危险因素来源于 弗明汉心脏病研究临床流行病学第七章队列研究27271948 研究开始大部分心血管危险因素来源于临床流行28历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史

12、材料分组。研究开始时结局已出现。临床流行病学第七章队列研究2828历史性队列研究根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过29实例： 接触温石棉女工恶性肿瘤死亡的队列研究 国际流行病学传染病学杂志，2006.调查对象：1960年1月1日至1980年12月31日曾经从事家庭内温石棉手工纺织作业一年以上的女工。方法： 历史性队列研究临床流行病学第七章队列研究2929实例： 接触温石棉女工恶性肿瘤死亡的队列研究 30N=5681临床流行病学第七章队列研究3030N=5681临床流行病学第七章队列研究3031结论：接触温石棉的女性纺织工人有明显的 肺癌死亡高发倾向。临床流行病学第七章队列研究3131结

13、论：接触温石棉的女性纺织工人有明显的临床流行病学第七章研究实例二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系 临床流行病学第七章队列研究32研究实例二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系 临床流行病学临床流行病学第七章队列研究33临床流行病学第七章队列研究33二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒， 引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究34二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白第一 20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernb

14、erg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系 第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究35 20世纪60年代芬兰职业卫生研究所He一 、确定研究因素 研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不引起急性中毒的车间工作至少5年以上 第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究36一 、确定研究因素 研究因素第一节研究实例临床流行病二 、确定研究结局 心肌梗死血压变化 心电图改变 心绞痛发作第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究37二 、确定研究结局 心肌梗死第一节研究实例临床流行病学第七章三、 确定研究现场和人群 暴露组 19421

15、967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人（343名，男性）对照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人 第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究38三、 确定研究现场和人群 暴露组第一节研究实例临床流行病学第四、 资料收集 查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化 第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究39四、 资料收集 查阅档案记录第一节研

16、究实例临床流行病学第七章五、 质量控制 采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标 第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究40五、 质量控制 采用国际通用的标准和规定 第一节研究实六、 资料分析CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究41六、 资料分析CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度第一节研究实例临床流行病学第七章队列研究42暴露组和对照组的心机

17、梗死发生率及相对危险度第一节研究实例临床表2 CS2与不同临床类型冠心病的 RR与AR比较临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1第二节研究实例临床流行病学第七章队列研究43表2 CS2与不同临床类型冠心病的临床类型RRAR心肌梗七、 结论 长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm 第二节研究实例临床流

18、行病学第七章队列研究44七、 结论 长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病 一、 确定研究因素 二、 确定研究结局 三 、确定研究现场和研究人群 四 、确定队列大小 五 、资料收集与随访 六 、质量控制设计和实临床流行病学第七章队列研究45 一、 确定研究因素设临主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定一、 确定研究因素可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等 暴露测量1.性质 定性(quality) 定量(quantity)2.方法 访谈 实验室检查 查阅记录第三节设计与实施临床流行病学第七章队列研究46主要暴露因素一、 确定研究因素可能影响结局暴露因素暴露测量1结局

19、是研究队列中预期结果事件 发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量二、 确定研究结局临床流行病学第七章队列研究47结局是研究队列中预期结果事件 发病或死亡二、 确一次研究可有多个结局慢性支气管炎冠心病肺癌吸烟 临床流行病学第七章队列研究48一次研究可有多个结局慢性支气管炎冠心病肺癌吸烟临床流行病学第结局的测量 采用国际或国内通用的标准临床流行病学第七章队列研究49结局的测量临床流行病学第七章队列研究491.有足够符合条件的研究对象2.领导重视、群众支持3.医疗条件较好，交通较便利4.发病率较高三 、确定研究现场和人群研究现场临床流行病学第七章队列研究501.有足够符合条件的研究对象

20、三 、确定研究现场和人群研究现场从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群研究人群临床流行病学第七章队列研究51研究人群临床流行病学第七章队列研究51暴露人群的选择1.职业人群 (occupational exposure)2.特殊暴露人群3.一般人群(general population)4.有组织的人群团体临床流行病学第七章队列研究52暴露人群的选择1.职业人群 (occupational ex非暴露（对照）人群的选择1.内对照(internal controls) 一群研究对象内部2.外对照(external controls) 一群研究对象外部3.总人口

21、对照 整个地区现成的发病或死亡资料4.多重对照(multiple controls) 两种或以上的形式临床流行病学第七章队列研究53非暴露（对照）人群的选择1.内对照(internal con影响样本大小因素1.抽样方法2.暴露组与非暴露组的比例3.失访四、 确定队列样本大小 临床流行病学第七章队列研究54影响样本大小因素四、 确定队列样本大小 临床流行病学第七影响样本含量参数 1.非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率p02.暴露人群与对照中疾病发病率之差3.第一类错误概率4.把握度(power) 1-临床流行病学第七章队列研究55影响样本含量参数1.非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率p0公

22、式法样本大小的计算条件 暴露组和对照组样本含量相等：两个发病率的平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率临床流行病学第七章队列研究56公式法样本大小的计算条件 暴露组和对照组样本含量相等：两个发五 、资料收集与随访基线资料随访资料收集临床流行病学第七章队列研究57五 、资料收集与随访基线资料临床流行病学第七章队列研究57基线(base-line)资料 暴露的资料 个体的其他信息临床流行病学第七章队列研究58基线(base-line)资料临床流行病学第七章队列研究58随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点观察终止时间临床流行病学第七章队列研究59随访(fo

23、llow-up)随访对象、内容和方法临床流行病学第观察终点（end-point） 研究对象出现了预期的结果 观察终止时间 整个研究工作截止的时间 临床流行病学第七章队列研究60观察终点（end-point） 临床流行病学第七章队列研究61.查阅纪录2.调查询问 3.健康或疾病检查4.环境监测等资料收集方式临床流行病学第七章队列研究611.查阅纪录资料收集方式临床流行病学第七章队列研究6162随访方法 ： 对暴露组和对照组应采取相同的随访方法 在整个随访过程中，随访方法应保持不变随 访随访内容： 研究因素的暴露情况 与发病或死亡相关的情况 整个人群人口变动情况临床流行病学第七章队列研究6262随

24、访方法 ：随 访随访内容：临床流行病学第七章队列研究663随访终止时间： 是指整个研究工作截止的时间随 访随访终止时间取决于： 暴露因素与疾病的联系强度 疾病的潜伏期 临床流行病学第七章队列研究6363随访终止时间：随 访随访终止时间取决于：临床流行病学第七1.调查员选择2.调查员培训3.制定调查员手册4.监督六、 质量控制临床流行病学第七章队列研究641.调查员选择六、 质量控制临床流行病学第七章队列研究6资料的整理和分一 、资料整理表二 、人时的计算三 、率的计算四、暴露与疾病关联程度临床流行病学第七章队列研究65资一 、资料整理表临床流行病学第七章队列研究65一、 资料整理表病例非病例合

25、计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)临床流行病学第七章队列研究66一、 资料整理表病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc二 、人时的计算精确法近似法寿命表法临床流行病学第七章队列研究67二 、人时的计算精确法临床流行病学第七章队列研究6768 寿命表法： Lx=Ix1/2(NxDxWx) Ix+1=IxNxDxWx其中：Lx为x时间内暴露人年数； Ix为x时间开始时的人数； Nx为x时间内进入队列的人数；Dx为x时间内出现终点结局的人数； Wx为x时间内失访的人数 观察时间(年)（X）年初人数（Ix）年

26、内进入人数（Nx）年内发病人数（Dx）年内失访人数（Wx）暴露人年数（Lx）11403794301425.521448452111464.03148060381504.5合计94394第1年暴露人年数为： L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5第2年年初人数为： I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448第2年暴露人年数为： L2=1448+1/2(45-2-11)=1464 以此类推，计算总人年。临床流行病学第七章队列研究6868 寿命表法：观察时间(年)（X）年初人数年内进入人数（三 、率的计算累积发病率 发病密度 标

27、化死亡比临床流行病学第七章队列研究69三 、率的计算累积发病率 临床流行病学第七章队列研究69 变化范围 01 适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料1、累积发病率 (cumulative incidence)临床流行病学第七章队列研究70 变化范围 011、累积发病率 (cumula2、发病密度 (incidence density) 变化范围 0 适用条件 观察时间长，人口不稳定，存在失访， 资料不很整齐临床流行病学第七章队列研究712、发病密度 (incidence density) 723.标化死亡比（standardized mortality ratio, SMR）研究对象数目较少

28、，结局事件的发生率较低时以全人口发病（死亡）率作为标准人群理论死亡数=暴露人口数 全人口死亡率临床流行病学第七章队列研究72723.标化死亡比人群理论死亡数=暴露人口数 全人口死亡73例：已知某厂2024岁组工人500名，某年内其中2人死于肺癌，该年全人口该年龄组工人肺癌死亡率为1.8，求SMR。 意义：该厂2024岁组工人死于肺癌的危险是一般 人群的2.22倍临床流行病学第七章队列研究7373例：已知某厂2024岁组工人500名，某年内其中2人死四、 暴露与疾病的关联程度相对危险度（relative risk, RR)归因危险度(attributable risk, AR)归因危险度百分比A

29、R%人群归因危险度（PAR）人群特异危险度百分比（PAR%）临床流行病学第七章队列研究74四、 暴露与疾病的关联程度相对危险度（relative ri1.相对危险度RR（relative risk）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍；RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大 。Ie：暴露组率Io：非暴露组率临床流行病学第七章队列研究751.相对危险度RR（relative risk）暴露组发病或RR与关联强度RR关联强度0.91.01.01.1 无0.70.81.21.4弱0.40.61.52.9中0.10.33.09.9强0.110很强临床流行病学第七章队列研究76RR与关联

30、强度RR关联强度0.91.01.01.1 无02.归因危险度(attributable risk, AR)又称特异性危险度，率差，是指暴露组发病率与非暴露组发病率之差的绝对值，AR反映发病归因于暴露因素的程度。意义：由暴露所致的发病率或死亡率AR=Ie-I0AR=I0（RR-1）如吸烟与肺癌关系研究表明： AR= 0.89说明吸烟所致肺癌的发病率是0.89。临床流行病学第七章队列研究772.归因危险度(attributable risk, AR)78RR与AR意义的差别RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数；AR是对暴露人群来说，暴露增加的超额危险度。疾病吸烟者不吸烟者RRAR(1/10万人年

31、)(1/10万人年)(1/10万人年)肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13 RR具有病因学的意义。 AR更具有疾病预防和公共卫生上的意义。临床流行病学第七章队列研究7878RR与AR意义的差别疾病吸烟者不吸烟者RRAR(1/10793.归因危险度百分比（ attributable risk percent, AR%) ：也称病因分值（EF）暴露者中由暴露所致的发病率或死亡率（Ie Io ）占暴露者发病率或死亡率（Ie ）的百分比:如吸烟与肺癌关系研究表明：AR%=90.7%，说明吸烟者中的肺癌90.7%归因于吸烟。AR%=（Ie Io ）

32、/ Ie = (RR-1)/RR临床流行病学第七章队列研究79793.归因危险度百分比（ attributable ris804. 人群归因危险度（PAR） 全人群中由于暴露于某因素所致的发病或死亡率。 PAR= It Io5. 人群特异危险度百分比（PAR%） 全人群中由于暴露于某因素所致发病或死亡占全人群发病或死亡的百分比。 PAR%=（It Io）/ It 100% 临床流行病学第七章队列研究80804. 人群归因危险度（PAR）临床流行病学第七章队列研究81RR= Ie/Io=0.960.07 =13.7某吸烟与肺癌的队列研究资料中,已知：吸烟者肺癌年死亡率 Ie=0.96，非吸烟者肺癌年死亡率Io=0.07，全人群中肺癌年死亡率It=0.56吸烟者发生肺癌的危险性是非吸烟者的13.7倍。AR= IeIo=0.960.07 =0.89吸烟所致肺癌的发病率是0.89。AR%= (IeIo) Ie100%=0.890.96 =92.7%在吸烟者中有92.7%的肺癌死亡是由吸烟引起的。PAR= ItIo=0.560.07 =0.49人群中吸烟所致的肺癌死亡率为0.049 PAR%=(ItIo) It100%=0.490.56 =87.5%人群中死于肺癌者有87.5%是由吸烟引起的。临床流行病学第七章队列研究81