《药物合成反应》第4章 缩合反应课件

1、第四章 缩合反应Condensation Reaction目的要求 1、熟悉缩合化反应的类型、掌握重要的人名反应及机理。 2、了解它们在药物合成中的应用。课时安排 4学时缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应其中X或Y其中一个可以是氢，表示的是能使-氢活化的吸电子基团，如-CHO，COR，-COOR，CN，-COOCOR，-COOH等 。含活泼氢的化合物：第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应1 .Aldol缩合 （羟醛缩合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）一、-羟

2、烷基化无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH 机 理 a： 碱催化 （H2SO4 HCl TsOH） 机 理 b： 酸催化1）自身缩合 （一般用碱性催化剂） 醛自身缩合的应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产对称酮的自身缩合不对称酮的自身缩合反应主要发生在羰基-位取代基较少的碳原子上 例：2）不含活泼-H的醛与含活泼-H的醛或酮的交叉缩合 a. 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）通式：应用b.芳醛与含有a-活性氢的醛、酮之间的缩合Claisen-Schimidt反应反应产物均为反式构型3)含活泼-H醛或酮的分子间交叉缩合a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强

3、碱）b.烯胺法：（ 想让哪位-H活化就让它与 反应）2. 不饱和烃-羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）如果用HCl作催化剂则生成3 .芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）机理（关键：如何来制造一个碳负离子）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮 当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：机理应用二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应） Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所

4、得产物称为Mannich（曼尼希）碱三. -氨烷基化反应（Mannich反应）机理影响因素:例: 例抗疟疾药常洛林第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应芳烃的 -羟烷基化一、 -羟烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱二、 -羰烷基化反应不对称酮的Micheal加成 Micheal反应的应用 第三节 亚甲基化反应

5、Witting试剂S和P与C结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 制备 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi Witting 反应机理 影响因素：1、Wittig试剂的活性和稳定性1）碳上基团的影响 *供电子基使活性增大，需无水条件。*吸电子基使活性降低，不需无水条件。2）磷上基团的影响供电基使磷上正电荷得以分散，减少d-pp共轭，活性增大。2、醛、酮的活性1）

6、反应活性：醛 酮 酯2）利用羰基活性差异，选择性地进行Wittig反应3、反应条件应用：1、环外双键化合物的合成2、维生素A的合成二、羰基a-位亚甲基化1.活性亚甲基化合物的亚甲基化 (Knoevenagel反应)在胺(氨)或其羧酸盐催化下, 活性亚甲基化合物, 与醛酮缩合得a,b-不饱和化合物。反应机理：有两种解释1）形成亚胺过渡态的机理(伯、仲胺催化)*酮与丙二酸二乙酯在哌啶、羧酸存在下缩合2）类似醛醇缩合机理(极性溶剂中进行)影响因素：1）醛酮的立体位阻 *位阻大，收率较低*脂环酮立体位阻较小，收率较高2）活性亚甲基化合物的活性*丙二酸酯只能用于醛或较活泼的脂环酮a. 酸性很强-活泼例：

7、b.活性稍弱于a例：c.用醇钠强碱作催化剂例：注：丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧-是合成，-不饱和酸的较好方法之一例：Knoevenagel-Doebner反应1）吡啶或吡啶-哌啶催化下, 丙二酸与醛缩合得b-取代丙烯酸。 反应用吡啶和哌啶催化，防止了双键的位移。2）反应实例2.Perkin反应弱碱(相应脂肪酸碱金属盐)催化下, 芳香醛和脂肪酸酐缩合，得b-芳基丙烯酸类化合物。反应机理反应温度过高，会发生脱羧副反应影响反应的因素1）反应温度：反应需高温(150200)。2）催化剂：无水羧酸钾盐。3）芳环上有吸电基有利反应，供电基收率降低，甚至不反应。Perkin反应和Knoevenage

8、l-Koebner反应的对比1）Perkin反应收率不如Knoevenagel-Koebner反应。2）芳环上有吸电基，两反应收率接近，此时用Perkin反应为好。应用1）低分子量酸酐可直接反应2）高级酸酐, 可用醋酐代替制成混合酸酐, 再进行缩合第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）、-环氧烷基化（Darzens达参反应）机理:例:一、Diels-Alder反应1、共轭二烯与烯、炔烃环化加成，得环己烯衍生物的反应。2、Diels-Alder反应是六电子参与的4+2环加成协同反应。第四节 环加成反应1、亲二烯：亲二烯上有吸电子基时，有利于反应。2、共轭二烯：共轭二烯中供电基有利于反应的进行。一）定义二）反应物活性 某些取代丁二烯与顺丁烯二酸酐加成的反应速度常数3、共轭二烯的构象三）反应机理1、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图2、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图3、反应机理四）立体化学1、顺式原理：顺反异构烯烃与二烯反应，保持烯烃原有构型。2、对于带有取代基的二烯，加成产物为顺式的3、内向加成规则1）当二烯是环状化合物, 亲二烯有取代基时, 有两种加成可能2）当a是CHO、COOH、CN或其它不饱和基团，以及两分子环戊二烯发生分子间反应时，得内向构型产物。3）内向加成规则的解释4、动力学控制与热力学稳定性：*环戊二烯与直链顺-1,