齐鲁医学美洛培南临床应用特点

1、浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘 进 碳青霉烯类抗生素 临 床 应 用 特 点抗菌药物发展通史阻断细胞壁合成阻断蛋白合成阻断核酸合成内酰胺类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类万古霉素喹诺酮类萘啶酮酸四环素类四环素类链霉素类红霉素类氨基糖苷类大环内酯类 磺胺类 糖肽类(抗MRSA)利奈唑胺 唑烷酮类一、碳青霉烯药物发展史第一代 亚胺培南/西司他丁（1987年） 泰 能 帕尼培南/倍他米隆（1993年） 克贝宁第二代 美洛培南（1995年） 美 平 厄他培南（2002年） 怡万之第三代 抗铜绿假单胞菌活性增强 比阿培南 抗 MRSA 口服剂型1类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌（如假单胞菌

2、、不动杆菌）活性较弱，一般适用于社区获得性感染（如厄他培南）2类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌有效， 尤适用于院内感染（如亚胺培南、帕尼培南和美罗培南)3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类（Doripenem，目前尚未上市）碳青霉烯类抗生素的分类* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542 二、碳青霉烯的共同特点 广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br） 高度稳定； 对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感；

3、对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见； 接种物反应极小； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。 2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果， 其中：革兰阳性菌33278株，占 30.8%革兰阴性菌74859株，占 69.2%Mohnarin革兰阴性菌中分离量前 4 位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）全国网 74859 株革兰阴性菌分布Mohnarin 2007 年浙江省 59 家医院 131590 临床分离菌珠总况 阴性菌：76.4% 阳性菌：23.6%全国大肠

4、、肺克 ESBLs 阳性率地区阴性菌肠杆菌属非发酵菌ESBLs率大肠肺克华北地区1951110605837723.6%15.9%东北地区72394683248847.4%40.4%华东地区1980011474862527.4%15.6%中南地区80674115355055.2%38.9%西北地区100546422314847.1%29.8%西南地区101886516286337.5%29.1%合计74859438152905135.3%24.6%Mohnarin2007年浙江省不同地区医院ESBLs检测情况（）杭州地区绍兴地区嘉兴地区湖州地区金华地区宁波地区大肠52.8939.1044.441

5、.447.6956.99肺克44.5832.8120.332.840.0742.27衢州地区丽水地区台州地区温州地区舟山地区大肠缺53.349.8559.19缺肺克缺31.736.3939.35缺SSBL（ESBLAmpC）发生率 医 院 ESBL(%) SSBL in ESBL(%) 北京协和医院大肠41.93.6 肺克31.119.7北京大学3院大肠27.32.0 肺克17.310.1广州中山 大肠 40.310肺克44.940各医院多重耐药株和泛耐药株的检出率（）医院大肠埃希菌肺炎克雷伯菌弗劳地柠檬酸杆菌总株数MDR*PDR*总株数MDRPDR总株数MDRPDR北京医院860040002

6、00重医一附院741(1.4)0406(15.0)0300甘肃人民医院83003200300广医一附12.5)0华山医院29010(3.4)026480(30.3)0246(25.0)6(25.0)儿科医院10300700000协和医院3405(1.5)0102001400瑞金医院5235(1.0)01214(3.3)0400儿童医院2400015700100同济医院3941(0.3)01702(1.2)0251(4.0)0浙医一附院28411(3.9)01089(8.3)01600合计256533(1.3)01124101(9.0)01008(8.0)6(6.0)*

7、MDR：多重耐药株 ；肠杆菌科： CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN； 铜绿假单胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN 鲍曼不动杆菌：CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN*PDR：泛耐药株 ；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ 美罗培南对-内酰胺酶的稳定性43产-内酰胺酶菌株相对水解率 (Vmax)a)阴沟肠杆菌 IFO 12937C铜绿假单胞菌 5-1089美罗培南头孢噻肟头孢唑肟氨苄西林亚胺培南头孢哌酮头孢噻啶青霉素G头孢菌素酶弗劳地枸橼酸菌 GN 7391摩氏摩根菌 1510粘质沙雷菌 GN 7647头孢呋辛酶普通

8、变形杆菌 1427普通变形杆菌 GN 7919共生梭菌 T-1脆弱类杆菌 GAI 3025双路类杆菌 GAI 1834青霉素酶大肠埃希菌 609粘质沙雷菌 GN 7647蜡样芽孢杆菌 (Calbiochem) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.10.72.22.91.5145.07.07.3371017 0.1 0.10.1 0.1 0.10.62677235.421 0.1 0.1 0.10.10.49.50.6 0.124

9、16 0.1113228320.250.063228320.250.060.03亚胺培南美罗培南帕尼培南强弱抗菌活性致病菌革兰阳性菌革兰阴性菌强弱抗菌活性致病菌常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较2006年中国CHINET 2968株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率 美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星敏感率(%)汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby

10、-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。2006年中国CHINET 4752株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率 美罗培南头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟环丙沙星敏感率(%)汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 厄他培南 G+

11、+ + + +肠杆菌科 + + + +绿脓杆菌 + + + 鲍曼不动杆菌 + + + 厌氧菌 + + + +常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括ESBL、SSBL菌株） 美罗培南几乎100%敏感； 对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株） 美罗培南几乎100%敏感； 对铜绿假单胞菌 美罗培南、亚胺培南、帕尼培南； 对鲍曼不动杆菌 亚罗培南、美洛培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、肠球菌等活性 帕尼培南、亚胺培南、美罗培南4 种国内上市品种其他特点比较特点亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 厄他培南 配伍西司他丁倍他米隆无无半衰期1h1h1h4.3-4.6hCSF浓度低达治

12、疗浓度达治疗浓度NA胃肠道反应较多少少NA癫痫0.4%1.5%0.03%0.08%0.5% (AE)CNS感染不适用适用适用不适用给药方法IM, ivgttivgttIV, ivgttIM, ivgtt日剂量14g12g16g1g 四、美罗培南与重症感染抗生素治疗策略大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌厌氧菌严重或混合或多耐药菌感染选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的 ？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSAMortality of disease stateICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,

13、 1997Ibrahim, 2000*Kollef, 1998Harbarth, 2003*Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996*起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef

14、MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率Valles, 2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率死亡率 (% )102030405060708061.928.990脓毒血症1社区获得性脓

15、毒血症269.437P 0.05P MIC40% 70%AUC/MIC 125Cmax/MIC10 12.5美洛培南的细菌学达标率（70% T MIC）根据 5000 个病人的药代动力学资料和 MIC 值，采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围（% t MIC）引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌对于杀菌效果反应的目标达到率 （70% T MIC）美罗培南1g q8h 87.6%哌拉西林/他唑巴坦4,5 g q8h61.4%Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032病理生理学或医源性条件影响药物的

16、分布和代谢Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎 水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤孟宪民综合征 白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率延迟治疗也是不适当治疗 单中心VAP研究结果：在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676

17、-685.% 死亡率70%91%38%71%p 38C白细胞增多 10000/ L肺炎胸片没有改善持续脓性分泌物在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 5. 恰当的疗程两组患者病死率、肺部感染复发率无显著性差异抗生素短程治疗方案并没有增加病死率和复发率Jean Chastre, Michel W

18、olff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598. 比较 VAP 接受 8 天和 15 天抗生素治疗的疗效 病死率与感染复发率 体温 38.3 白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250抗生素短程治疗缩短疗程的临床指标使用抗生素治疗6天内出现Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188已接受适当初始治疗、无非发酵菌革兰阴性菌感染证据的VAP患者推荐短程治疗。重症感染抗生素用法策略 全面覆盖 合理剂量 早期应用 “ 降价”治疗 尽可能短疗程 猛打早停Hit hard and stop earlyNikole MS.Current Opinion in Infections Diseases, 2007,20:177-181 重症感染抗生素治疗策略起始经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有