来曲唑促排特点课件

1、来曲唑促排卵相关问题河北医科大学第二医院 生殖医学科目录CONTENTS01基础知识回顾LE药效学及药代动力学LE作用机制030204LE用法LE促排特点0506LE在IVF中的应用LE不良反应及安全性07促排卵的适应症：有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵（排卵障碍）的不孕患者黄体功能不足配合宫腔内人工授精（IUI）治疗时不明原因不孕症轻型子宫内膜异位症（EMs）等。一、基础知识回顾-一、基础知识回顾1. 排卵障碍三型WHO I 型：病变在下丘脑或垂体，表现为内源性雌激素水平低落，FSH、LH水平低下。WHO II 型：表现为内源性FSH、LH水平接近正常，见于多囊卵巢综合征患者。WHO II

2、I 型：卵巢功能衰竭，表现为FSH、LH水平升高，雌激素水平低落。一、基础知识回顾-常规口服促排卵物2. 促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。主要依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的正负反馈的正常调节且卵巢存在功能。WHO II 型排卵障碍者是应用此类促排卵药物的最佳适应症；而WHO I 型、III 型排卵障碍者应用此类药物无效。 一、基础知识回顾4. CC缺点：占据雌激素受体，可出现低雌激素副反应（如潮热、头痛），局部可出现宫颈黏液黏稠，子宫内膜薄等抗雌激素的作用；约15%40%的PCOS患者对CC抵抗1。因CC占据雌激素受体，雌激素负反馈作用减弱，FSH持续增多，多胎率显著增高（58

3、%)2。2 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.3 Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndromeJ. N Engl J M

4、ed 2007; 356:551566.二、LE药效学及药代动力学 关于LE促排卵的动物实验于1996年开始 LE 为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂。 P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )是雌激素生物合成的限速酶，可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇； LE与P450arom中的亚铁血红素中的铁原子可逆性结合，从而可逆地抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素生物合成，而不影响其他甾体激素的生物合成。 2000年开始LE作为促排卵药物被正式应用于临床，目前LE已广泛用于PCOS患者促排卵治疗二、LE药效学及药代动力学 通过口服生物利用度可达99.

5、9%，口服给药迅速吸收，血药浓度达峰值时间为1小时，并广泛到达全身各组织；血清蛋白结合率为60%；半衰期45小时左右（30-60小时），首先经肝脏代谢，其代谢产物随即经肾脏排出，可快速从体内清除；应用LE 1 mg/ d5 mg/ d对芳香化酶的抑制程度可达99%以上，LE可有效的抑制雄激素转换为雌激素，对雌激素水平的抑制可达97%-99%。三、LE作用机制普遍认为与LE的中枢性作用及外周作用等因素相关：1. LE的中枢作用：LE抑制芳香化酶活性，抑制雄激素向雌激素合成转换，使体内雌激素水平下降，减弱雌激素对下丘脑-垂体分泌FSH的负反馈作用，使FSH分泌增多，达到促进卵巢成熟的目的。三、LE

6、作用机制2. LE的外周作用主要与引起雄激素增加有关：雄激素升高可促进卵泡早期发育，促进卵泡膜细胞和颗粒细胞的增生并抑制其凋亡，从而使窦前卵泡和窦卵泡数目增加；雄激素水平升高还可增加卵泡内胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平，协同其它内分泌和旁分泌因子增加 FSH促进卵泡募集发育的作用1.2。1 Yang MY & Rajamahendran R. morphological and biochemical identification of apoptosis in small, medium, and large bovine follicle and the effects of fol

7、licle-stimulating hormone and insulin-like growth factor-I on spontaneous apoptosisin cultured bovine granulose cellJ. Biol Reprod,2000, 62(5): 1 209-17.2 Mazerbourg S, Bondy CA & Zhou J, et al. The insulin-like growth factor system; a key determinant role in the growth and selection of ovarian foll

8、icles ? a comparative species studyJ. Reprod Domest Anim, 2003, 38(4): 247-58.2. LE也可与Gn联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案 序贯方案为月经周期第3 7 天用LE，周期第7天加用FSH/ hMG至hCG日； 叠加方案为在月经周期第3天即加用FSH/ hMG至hCG日。LE与Gn合用可以减少Gn用量，增加卵泡数。多用于COH。四、LE用法（1）对内膜的影响内膜厚度、宫颈粘液性质、内膜容受性（2）对体内激素水平的影响（3）对妊娠结局的影响排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及OHSS（4）对CC抵抗者有效五、L

9、E促排特点（2）对体内激素水平的影响 CC停药后，E2 水平仍是超生理剂量的，过高E2可引起过早出现的LH 峰，而LE 促排卵后无论是LH 峰还是E2 水平都比使用CC 和(或)FSH 后接近生理水平1。 对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。五、LE促排特点19 Mitwally MF & Casper RF. LH surge is associated with higher LH levels and more physiologic estradiol levels in aromat

10、ase inhibitor ovarian stimulation cyclesJ. Fertil Steril, 2004, 82(Suppl2):S144.（3）对妊娠结局的影响排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及OHSS活产率和临床妊娠率高。 Cochrane数据库中关于用LE对PCOS者促排卵的最新meta分析显示，单纯LE促排比单纯CC促排活产率显著提高；指导同房或IUI中LE/LE+其它促排的临床妊娠率均高于CC/CC+其它各研究OHSS均发生极少，无统计意义1。五、LE促排特点 1 Franik S, Kremer JA, Nelen WL, et al. Aromatase i

11、nhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev, 2014 ,24;(2):CD010287.（3）对妊娠结局的影响排卵率、临床妊娠率、活产率、单胎率及OHSS排卵率高、单胎率高。 一项大样本多中心权威研究得出相似结论，LE排卵率显著高于CC，且LE组单胎活产率显著高于CC2。 这是由于LE不与雌激素受体ER结合，其中枢反馈机制是健全的，当优势卵泡生长、雌激素升高时，对下丘脑-垂体起负反馈作用，抑制FSH的生成并导致小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下，仅选择一个优

12、势卵泡发育成熟并排卵，可降低多胎和OHSS发生率。五、LE促排特点2 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.（4）对CC抵抗者有效 CC抵抗，即CC连用3个周期无优势卵泡发育且至少1次剂量达150 mg。 多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的排卵障碍，约占排卵障碍患者的50%70%，其中约15%40%的PCOS患者对CC

13、抵抗1。 对CC抵抗者改用LE或CC+二甲双胍均可显著提高患者排卵率，但相对于二甲双胍4-6周的预处理，LE促排卵是很好的选择2。五、LE促排特点1 Brown J, Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndromeJ. Cochrane Database Syst Rev,2016,12:CD002249.2 Hashim H A, Shokeir T, Badawy A. Letrozole versus combined metfor

14、min and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trialJ. Fertil Steril, 2010, 94(4):1405-9.（1）新鲜周期促排卵 LE主要通过中枢和外周两个方面发挥效应，通过中枢反馈调节使内源性促性腺激素分泌增加；在外周循环中雄激素水平上升，增加卵泡对FSHhMG的敏感性； 用于COH的突出优势为在获得满意妊娠率的同时，可显著降低FSH用量，减少费

15、用，从一定程度上改善促排卵结局； 尤其对卵巢低反应患者，加用LE为一种有效的方法。六、LE在IVF中的应用（2）复苏周期 FET周期中用LE促排卵准备内膜，因有自身激素水平的作用，有研究认为较HRT临床妊娠率升高且流产率降低； 与自然周期FET者妊娠结局相近； 对于排卵异常或月经不规律者行FET时，LE促排或许是有效选择。六、LE在IVF中的应用Li S J, Zhang Y J, Chai X S, et al. Letrozole ovulation induction: an effective option in endometrial preparation for frozenth

16、awed embryo transferJ. Arch Gynecol Obstet, 2014, 289(3):687-93. LE 的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%-9%)、头疼(0%-7%)、骨痛(4%-10%)、潮热(0%-9%)和体重增加(2%-8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道流血等。七、LE不良反应及安全性 由于LE代谢快，半衰期短，仅45 h，一般经5个半衰期后，可在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，一般认为LE促排卵是安全的。 早年回顾性分析911例接受CC 或LE

17、 治疗后出生的新生儿先天畸形情况，结果显示LE组、CC 组先天畸形发生率分别为2.4%和4.8%，与普通人群的异常发生率2%3%相似，未发现LE促排卵对胎儿的致畸作用1。 较新的一项大样本研究显示，自然妊娠、LE促排后妊娠、CC促排后妊娠分娩的婴儿先天畸形率分别为2.9%, 2.5%和3.9%，未见统计学差异2。七、LE不良反应及安全性1 Tulandi T, Martin T, Al-Fadhli R, et alCongenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or