大环内酯类不仅仅是抗生素(Prof.Blasi)课件

1、大环内酯类: 不仅仅是抗生素 Francesco BlasiProfessor of Respiratory MedicineUniversity of Milan Italy细菌, 耐药, 体外活性, 药代动力学药效学.关于全球抗生素方面的传统的见解.却发生了些变化.某些普遍性问题: 我们是否已经有了答案吗?肺炎链球菌 :组织侵入 粘膜定植菌血症耐药按照常规标准，铜绿假单胞菌对治疗浓度的大环内酯类不敏感，但大多数临床研究报道大环内酯类对囊性纤维化具有良好的治疗潜能大环内酯类(阿奇霉素)可提高囊性纤维化患者FEV1 ，并减少急性加重发作次数大环内酯类药物对泛细支气管炎具有显著疗效生物膜的形成组

2、织损伤蹭行运动 菌毛和鞭毛丢失群体感应 生物被膜假单胞菌藻酸盐：产生以碱性磷酸盐基质培养铜绿假单胞菌14天后，培养基非常粘稠培养基粘稠度的显著增加源于藻酸盐的产生相反，如果培养基中添加10 g/mL阿奇霉素，则粘稠度不增加Kobayashi H, Am J Med 1995群体感应铜绿假单胞菌的致病因子受一种被称为群体感应的，涉及细胞细胞间复杂信号交流的环路所控制两种体系lasR/lasI 系统由 (Hormone-sensitive lipase,激素敏感性脂肪酶) HSL激活并确定产生弹性酶，外毒素A，碱性蛋白酶，并通过分泌途径产生蛋白rhl (产生鼠李糖脂) 确定弹性酶，蛋白酶，绿脓菌素

3、以及溶血素的产生大环内酯类可抑制铜绿假单胞菌群体感应环路Tateda et al, AAC 2001; Lesprit et al, ARRD 2002;051015202530354045Miller units(x1000)阿奇霉素减少 lasI 和 rhlI的表达 lasIAz 0Az +Az 0Az +rhlI0.00.20.40.60.81.01.21.41.6高丝氨酸内酯 (M) 阿奇霉素对铜绿假单胞菌自身诱导产物的影响Az 0Az +Az 0Az + C12 C4020406080100 % of expressionrhlAB外源性自动感应补充rhlAB 表达和弹性酶产生量Az

4、 +C4 0Az +C12 0Az +C4 +Az 0 C12 0Az 0C4 0Az +C12 +弹性酶产生量对粘液的作用 大环内酯类抑制DPB实验模型过度产生的粘液核蛋白，气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白大环内酯类还可减少人支气管上皮细胞粘液的表达和产量大环内酯类抑制IL-8介导的杯状细胞高分泌和调节氯化物分泌大环内酯类改变慢性鼻窦炎患者鼻粘液和COPD患者气道粘液的流变特性Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al,KZ 1996; Rhee et

5、 al, Ann Otol RL 2000对中性粒细胞活性和功能的影响通过抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性减少活性氧的产生通过抑制VCAM-1 mRNA生成减少中性粒细胞向气道迁移通过减少人支气管上皮细胞ICAM-1的表达，抑制中性粒细胞对上皮细胞的粘附COPD患者使用阿奇霉素治疗后，作者观察到肺泡巨噬细胞（AM）的吞噬能力显著升高（治疗前：9.9%；治疗后：15.1%），支气管上皮细胞凋亡减少（治疗前：30.0%；治疗后：19.7%），外周血中的甘露糖受体（MR）升高，炎症标志物减少。对细胞因子的影响抑制肺泡巨噬细胞、离体人嗜酸性粒细胞和腺样成纤维细胞产生 IL-8通过减少NF-kappa

6、 B表达抑制腺样成纤维细胞产生 IL-8通过减少AM降低NO的生成减少IL-6和G-CSF的生成抑制T淋巴细胞释放TNF- 和IL-2Ichiyama et al, Jpn J Anti 2001;Morikawa et al, Int J AA 2002对其它介质和功能的影响通过抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素E2 的生成抑制肥大细胞活化和介质的释放通过抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管的高反应性体内研究显示可抑制血管生成和肿瘤生长Miyazaki et al, Pros L E F A 2003Tatsunami et al,

7、Anticancer Res 2001这些研究表明，病原体即使对大环内酯类耐药，但暴露于克拉霉素时，仍可抑制肺炎球菌溶血素的产生阿奇霉素治疗囊性纤维化患者合并慢性铜绿假单胞菌感染的随机对照临床试验Lisa Saiman, MD, MPH; Bruce C. Marshall, MD; Nicole Mayer-Hamblett, PhD; Jane L. Burns, MD; Alexandra L. Quittner, PhD; Debra A. Cibene, CCRA; Sarah Coquillette; Ann Yunker Fieberg, MS; Frank J. Accurso

8、, MD; Preston W. Campbell III, MD; for the Macrolide Study Group 290:1749-1756, 2003Saiman, L. et al. JAMA 2003;290:1749-1756.未发生急性加重的患者比例Saiman, L. et al. JAMA 2003;290:1749-1756.支气管扩张患者预防性使用阿奇霉素治疗(Davies G, Wilson R. Thorax 2004;59:540-1)完成至少4个月治疗的33例患者，感染加重时需要口服抗生素治疗平均时间从0.71疗程/月降低到0.13疗程/月(p0.00

9、1)。需要静脉使用抗生素治疗从平均0.08疗程/月下降到0.003疗程/月 (p0.001)。阿奇霉素可显著减少梗阻性细支气管炎综合征（BOS）患者气道中中性粒细胞浸润和IL-8 mRNA 。 对治疗有应答者支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞和IL-8明显高于无应答反应者，支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞可作为FEV1对阿奇霉素有应答的预测因素阿奇霉素可改善大多数BOS患者的气道阻塞，即使长期患者也如此 。 大多数治疗有反应者出现在治疗后3个月. 结果显示支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞对治疗反应性具有预测作用，治疗前FEV1可作为预计病情进展指标这组病例证实阿奇霉素对BOS患者不仅能阻止病情发展，而且可逆转已经受到损害的肺功能。这种效应得以长期维持 。结论对铜绿假单胞菌的活性囊性纤维化（CF）, 弥漫性全细支