如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？LC课件

1、如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？ 吴铁军省级区域医疗中心、山东省聊城市人民医院重症医学科MIC值哌拉西林/舒巴坦：8ug/ml头孢替坦： 4ug/ml亚胺培南：1ug/ml阿米卡星：16ug/ml抑菌环直径氯霉素：22MM复方新诺明：22MM万古霉素：16MM替考拉宁：15MM利奈唑胺：30MM大肠杆菌及MRSA的敏感抗生素有不同的MIC值哌拉西林/舒巴坦：8ug/ml头孢替坦： 4ug/ml亚胺培南：1ug/ml阿米卡星：16ug/ml复方新诺明、呋喃妥因也敏感那个更敏感？选择那个？越低的越好吗？抑菌环直径氯霉素：22mm复方新诺明：22mm万古霉素：16mm替考拉宁：15mm利奈唑胺：30

2、mm抑菌环直径越大的越好吗？ MICs定义MICs是指在与微生物生长速率有关的特定时间间隔内，通常是1824小时，能够抑制肉眼可见被测菌生长的最低药物浓度通常用MIC50或MIC90表示，单位mg/L体外实验，对倍稀释，呈正态分布测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释、E-test、自动分析MICs与MBCs（minimum bactericidal concentrations）越接近、越小抗菌活性越强抑菌环定义抑菌圈(Zone of inhibition)是发现青霉素的过程中，提出的一个词汇。接种了青霉的培养皿中，青霉的周围不生长细菌,而在远离青霉的地方有细菌生长。形成一个以青霉菌落为圆心的一个规

3、则的圆，这个圆圈称为抑菌圈。抑菌圈的出现与青霉分泌的青霉素有关，青霉素有杀菌的作用，将青霉周围一定范围内的细菌全部杀死，所以形成了一个以青霉为圆心的没有细菌生长的抑菌圈。 利用抑菌剂不断溶解经琼脂扩散形成不同浓度梯度，以显示其抑菌作用。抑菌环大小以判断其是否具有抑菌能力。 MIC与抑菌圈直径的线性关系耐药 中介 敏感RISLog2. MICD 1 d2 抑菌圈直径（mm)抑菌圈直径的分布定抑菌圈折点抑菌圈直径与MIC的关系是不是MIC越小越敏感？抑菌环越大越有效？ 药敏实验的折点（breakpoints）不同药物对不同的细菌有不同的“折点”“折点”有多种解释，主要是为了定义菌株对抗菌药物的敏感

4、性和耐药性美国临床与实验室标准化研究所( CLSI)、FDA 和欧洲药敏试验联合委员会( EUCAST )设定折点，有差别“折点”的确定MIC的分布1. MIC的分布2. PK/PD 定 MIC的折点3. 临床疗效和 细菌清除率多数有反应一些有反应大多数失败Percent of Isolates抑菌圈直径的分布定抑菌圈折点“折点”的确定CLSI折点制定基于血流感染其他感染类型因感染部位的浓度与血药浓度不同，折点不一定合适最理想的做法是不同感染部位采用不同折点，目前不能折点的建立是基于一定的给药方案临床采用的给药方案与折点的给药方案不同，体外有效而体内无效最终临床上是综合考虑以上3个因素的临床折

5、点 S、I、RS（susceptible）：敏感MICs低于折点抗菌药物体内能够抑制病原菌，禁忌症除外I（intermediateI）：中介MICs接近折点增大给药剂量，改变用药方法时可有效R（resistant) ：耐药MICs高于折点抗菌药物体内不能抑制病原菌 剂量依赖型敏感（SDD）2014年CLSI首次将SDD引入头孢吡肟对肠杆菌科细菌的药敏判定标准中SDD指与所用剂量有关的菌株敏感性。当敏感菌株的药敏结果在SDD范围时，临床应提高给药方案（如更高剂量和/或更频繁给药）以达到临床疗效。由于大剂量给药最可能充分覆盖SDD菌株，所以临床应考虑使用最大的允许剂量引入SDD的意义在于避免临床将

6、“中介”作为“耐药”，出现SDD时，药敏报告要显示头孢吡肟有多种批量的剂量选择，当菌株的MIC是4或8mg/L，需要采用允许的高剂量用药方案还要有更多的药物引入这种概念 预报用药实验室不可能检测所有抗菌药物。天然耐药的不做很多药物通过“预报药”概念推断其他药物的敏感性 测试药 菌名 推测其它药物的敏感性 苯唑西林 葡萄球菌 所有-内酰胺类 四环素s 所有 多西环素、米诺环素 氨苄西林 肠球菌 青霉素 头孢噻吩 肠杆菌科 头孢拉定、头孢氨苄、头孢克罗 奈啶酸s 肠杆菌科 所有FQs 万古霉素s 所有 替考拉宁s 如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？SSusceptibleSuccessful细 菌人

7、 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌素效果临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生 抗菌药物的PK/PD0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC时间依赖性TMIC给药间隔AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度浓度依赖性100%=%TMIC 抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数 分类PK/PD 参数 药物浓度依赖性（长PAE）Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、达托霉素时间依赖性（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢

8、菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素时间-浓度依赖性（长PAE）AUC24h/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺时间依赖性和浓度依赖性抗生素从PK/PD优化抗感染治疗的理论基础看，无论哪一类抗感染药物，各个重要参考指标的核心是MIC根据体外药敏试验，考虑细菌、感染部位、靶组织抗菌药PK特性，制定最宜给药方案给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）根据PK/PD的优化抗菌治疗目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生，即优化抗感染治疗Antibiotic concentrationMIC1 TimeMIC升高，时间依赖性TMIC缩短，

9、浓度依赖性Cmax/MIC及AUC0-24h/MIC都明显减小 MICs高漂是耐药及治疗失败的重要原因Time above MICCmaxMIC2MIC323Slide no MICs高漂对预后的影响头孢菌素治疗42例产ESBL的大肠和肺克临床及预后OutcomesMIC1ug/mlMIC 2ug/mlMIC 4ug/mlMIC 8ug/ml 成功 13（81%） 4（67%） 3（27%） 1（11%） 失败 3 （19%） 2（33%） 8（73%） 8（89%） 万古霉素的MIC值以及对MRSA治疗结局100806040200 0.5 1.0-2.0 ( n=9) (n=21)万古霉素M

10、IC (ug/mL)100806040200成功率%成功率%MRSA菌血症各种适应症 0.5 1.0 2.0 万古霉素MIC (ug/mL)（万古霉素MIC 2ug/mL为敏感）561054288PMIC时间经济实惠药物稳定性诱发耐药？MIC 增加每天给药次数MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦以PK/PD理论为指导的美罗培南的给药方案，以获得较大 TMIC比值为目标D

11、ose美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小时点滴TMIC增加30延长点滴时间或持续给药浓度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 时间(h)Duration增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注浓度MIC连续输注单次剂量对-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略疾病状态对PK/PD的影响SEPSISIncreased Cardiac OutputLeaky Capillaries /or altered protein

12、bindingNormal Organ FunctionEnd Organ Dysfunction (e.g.renal or hepatic)Extracorporeal circuitsIncreased CL Increased Vd Unchanged Vd Decreased CLAltered CL and Increased Vd of AKILow Plasma Concentrations Normal Plasma Concentrations High Plasma Concentrations? Plasma ConcentrationsIf dosing does not account for these changes-sub-optimal therapy!Sub-optimal patient outcomes 何时需要MICs？下列情况下危及生命的感染（i.e.：心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、脓毒症、肺炎等）感染部位、抗菌药物浓度低（ i.e.： CNS、眼、CF等 ）免疫抑制 （ i.e.： 移植、新生儿、血液、肿瘤、风湿等 ）重症、高风险、不稳定（ i.e.： ICU、烧伤）MIC帮助确定最佳治疗选择最有效抗菌药物：和折点相比，MIC较低的调