分期诊断以及治疗标准

1、关于分期诊断和治疗标准第1页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四一、弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征 新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS） 第2页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微

2、血管体系的损伤 如何理解新的定义？不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象 第3页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四二、DIC的分类新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类 1 非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC） 2 显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC 1） 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复 2） 非控制显性DI

3、C：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤） 第4页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四Pre-DIC(DIC前状态) 存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC） 病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低 临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要 第5页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四医源性疾病手术及创伤恶性肿瘤严重感染三、DI

4、C的主要病因病理产科外伤其它第6页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四四、发病机制 血液高凝状态广泛血管内凝血 消耗凝血因子（I II VIII X XII ）凝血机制障碍 出血倾向PLT粘附聚集PLT减少消耗继发性纤亢进Fib降解FDP 低纤维蛋白质血症血液低凝状态抗凝作用促凝物质入血或其它因素第7页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四“外源性凝血途径”主导凝血系统的激活病因 组织、血管损伤、WBC激活 释放大量组织因子（凝血因子III）入血 激活VII 因子 启动外源性凝血途径。临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa、基因重组组织因子途径

5、抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率。相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。对DIC发病机制的新认识 第8页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四DIC启动后，内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成，继而导致内生性抗凝因子的大量消耗DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况纤溶酶 表现为出血但无MODS凝血酶 局部缺血最终发展成MODS对DIC进展机制的新认识凝血与纤溶的平衡 第9页，共63页，2022年，5

6、月20日，11点22分，星期四DIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDP、D-二聚体可诱导单核-巨噬细胞进一步释放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成 促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，DIC是SIRS整个过程的一部分，当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC对DIC进展机制的新认识多种细胞因子的参与SIRS 第10页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四人类卵黄囊旋回培养中造血岛五、临床表现 症状与体征具有高度可变性基本症状

7、出血（多部位性 ） 低血压或休克（不明性） 栓塞（广泛性） 溶血（微血管性）第11页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四DIC特殊体征出血点紫癜血泡周围性紫癜爆发性坏疽外科伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血动脉渗血皮下血肿第12页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤 70肺 50肾 50垂体后叶 50肝脏 35肾上腺 30心脏 20 器官系统 发病率（%）第13页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四六、实验室检查1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子） 1）PLT 2）PT延长3）Fib 4）A

8、TIII含量及活性5）血浆因子VIII:C活性第14页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 2、继发性纤维蛋白溶解亢进1）纤溶酶原含量及活性 2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显 3）3P实验+ 4）乙醇胶实验+ 5）D-二聚体 第15页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四如何正确分析实验结果？ 急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但 仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC 3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除） 乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强 抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关

9、键实验第16页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）项目n敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051第17页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）项目n敏感性 特异性 诊断效率 PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D

10、-D437171398322919111100719451658695第18页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四七、重要的分子标记物水平的测定1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物内皮素-1（ET-1） 凝血酶调节蛋白（TM） 第19页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四七、重要的分子标记物水平的测定2、反映血小板激活的分子标记物 -血小板球蛋白PLT因子-4血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）凝血酶敏感蛋白 第20页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四3、反映凝血系统激活的标记物七、重要的分子标记物水平的测定组织因子（TF）

11、 凝血酶原片断1+2（F1+2） 纤维蛋白肽A （FPA） 可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM） 纤维蛋白单体（ FM） 第21页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四4、反映抗凝系统活化的分子标记物七、重要的分子标记物水平的测定凝血酶-抗凝血酶III 复合物（TAT）蛋白C活化肽（PCP）组织因子途径抑制物（TFP1）第22页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四七、重要的分子标记物水平的测定5、反映纤溶系统活化的分子标记物纤维蛋白降解产物（FDP）D-二聚体（D-D）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）纤溶酶-抗纤溶酶复

12、合物（PIC/PAP）第23页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC 抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白C或S 器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2DIC实验室诊断的新理念第24页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四八、DIC诊断标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准 存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等 有下列2项以上临床表现 实验室检查符合下列条件1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或

13、休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效第25页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四1）PLT100109/L（白血病、肝病50109/L）或进行性或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平TG PF4 TXB2 GMP-140 2）Fib 1.5 g/L或进行性（肿瘤1.8；肝病4.0）3）3P+/FDP20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S5）AT-III活性60%或蛋白C活性（不适用于肝病）6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）7

14、）因子VIII：C80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍1 同时有下列3项以上实验异常第26页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常1） 血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶 复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平3） 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平4） 血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因 子途径抑制物（TFPI）水平第27页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四Pre-DIC诊断参考标准1、存在易致DIC的基础疾病2、有下列一

15、项以上临床表现：1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3） 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4） 抗凝治疗有效第28页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四3、有下列三项以上实验指标异常1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140 3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM 4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM第29页，共63页，2022年，5月20日，11点

16、22分，星期四可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）D-二聚体（D-D）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）目前认为对Pre-DIC最具价值的分子标志物第30页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四结合医院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内） PLT计数需动态观察， 15万可排除DIC PT较正常对照延长3秒以上有价值 Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显 3P实验早期阳性率达90%，需排除假+与假- +对诊断有帮助，-不能排除 D-二聚体实验 +对诊断有帮助 红细胞碎片10%有帮助第31页，共63页，2022年，5月20日，11

17、点22分，星期四DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统 表1 可能伴显性DIC的临床情况脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）第32页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四表2 显性DIC记分诊断方案1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病 2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs） 3.记分 * BP

18、C（ 100=0，100=1，50=2） * Fb相关产物标记物（sFb/FDPs） * PT延长（3s6s=2） * Fib水平（1.0g/L=0，2100=0 100=1 + 升高=-1 稳定=0 下降=1 PT 3s=1 sFb/FDPs 正常=0 升高=1 *3.特殊标准 AT 正常=-1 降低=1 蛋白C（PC） 正常=-1 降低=1 TAT 正常=-1 降低=1 4.总分 第34页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四九、鉴别诊断临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别DIC重症肝病原发性纤溶症易见 多见 罕见 发生率 PLT计数 RBC形态 出血时间 3

19、P实验 优球蛋白溶解时间 正常或正常棘状、芒刺、碎片正常正常延长正常或延长正常+-+轻度缩短正常明显缩短VIII :C 减少正常或正常第35页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四十、治疗原则（显性DIC）1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2、抗血小板聚集及疏通微循环 3、抗凝治疗 8、其它非抗凝疗法 4、凝血因子补充 6、促纤溶药物（溶栓剂）应用 5、抗纤溶治疗7、皮质激素的应用第36页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四肝素应用指征1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用. 2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用

20、 3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效 4、拟抗纤溶或补充凝血物质前5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用第37页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症 2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病 3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等 4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者 5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者第38页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四肝素治疗几点原则1、严格掌握适应症

21、和禁忌症2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化 5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者 300mg/d 500mg/d第40页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四肝素的用法与用量小剂量肝素应用（12.5万U/d）是当前DIC治疗新观点50100U/h，可间歇静脉给药或静点可较长时间给药可防止输液过多和出血的副作用不需实验室监测对内外科疾病并发的DIC效果好第41页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四近年有人采

22、用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250750U，q6h，试管法凝血时间 20分则停药 有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量低分子量肝素（ 分子量400mg/L较治疗前 50 109/L较治疗前 1/4较治疗前缩短5S以上转为正常回升第43页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 停用肝素指征诱发DIC的原发病已控制或缓解临床上明显好转PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟 出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常第44页，共63页，20

23、22年，5月20日，11点22分，星期四 如何判断肝素过量？2h内iv 100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法CT30 紧急情况下测定APTT 100s非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间第45页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四肝素过量如何处理？轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）第46页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 原发病未去除，诱因未得到有效控制肝素治疗DIC无效的可能原因？ 病人出血表现明显，已进入DIC后期 DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊

24、时病情严重 DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环 PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素 DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱 某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用第47页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DICFib 0.8g/L，PLT 300%正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭抗凝血酶III （AT-III）第54页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四用法：1500-2000U/d，持续静滴，57d当AT-III水平 正常80%时，则应用

25、肝素有效； 30%肝素治疗失效 无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于12mL新鲜血浆中AT-III含量抗凝血酶III （AT-III）第55页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四 其他抗凝药物的应用组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血， II期临床正在进行，与AT-III有协同作用C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降重组a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未

26、进入临床实验己酮可可碱：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化第56页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四二巯基氨基甲酸酯：打断核因子-kB基因转录调控作用而抑制TF基因转录。 血小板活化因子（PAF）拮抗剂：抑制内毒素诱导的TNF产生链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用第57页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合

27、用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT- III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd 硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg .h,连续vd第58页，共63页，2022年，5月20日，11点22分，星期四蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III 而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC（500010000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效 重组水蛭素：不依耐AT-III 就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种