富露施科内会肺纤维化课件

1、富露施科内会肺纤维化富露施科内会肺纤维化富露施科内会肺纤维化富露施产品背景上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床70年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝毒性，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。近年来大量的研究发现在COPD，IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用1960197019901980抗氧化作用随后它的抗氧化作用越来越受到国内外学者的关注与深入研究未来：多器官系统：抗病毒：肝炎心脏：冠心病;HIV神经系统胰腺炎20072第一页，共21页。富露施科内会肺纤维化富露施科内会肺纤维化富露施科内会肺纤维化富露施产品背景上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶

2、解剂广泛应用于临床70年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝毒性，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。近年来大量的研究发现在COPD，IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用1960197019901980抗氧化作用随后它的抗氧化作用越来越受到国内外学者的关注与深入研究未来：多器官系统：抗病毒：肝炎心脏：冠心病;HIV神经系统胰腺炎20072第二页，共21页。富露施产品背景上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应化学结构化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC)CH2 COOHCHCONHCH3HS活性巯基3第三页，共21页。化学结构化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC

3、)CH2 CO药代动力学吸收：口服吸收迅速，达峰时间1-2h口服后， 10%以原形分子形式发挥直接抗氧化作用90%经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH发挥间接抗氧化作用10%90%直接抗氧化作用间接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝脏、肺脏等组织代谢口服NAC4第四页，共21页。药代动力学吸收：口服吸收迅速，达峰时间1-2h10%90%直RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H .H2O2 降解(% of control)时间（分钟）对照组加入NACMoldeusp et al, Respiration 1986;50:31

4、-42直接抗氧化NAC提供一个 H. ,从而中和氧自由基5第五页，共21页。RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.间接抗氧化 还原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘肽还原酶 NAC是GSH的前体物质，通过提高体内GSH水平发挥间接抗氧化作用6第六页，共21页。间接抗氧化 还原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘GSH合成的前体谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸进入细胞内，脱去乙酰基-谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH7第七页，共21页。GSH合成的前体谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨020040060080010001200GSH

5、 (n mol/gr. lung)+NACNAC增加GSH合成，防止GSH水平下降Respiration 1986; 50(Suppl 1):31-428第八页，共21页。020040060080010001200GSH (n mo富露施作为抗氧化剂被列入主要诊疗指南中国COPD治疗指南（2007） 中国IPF治疗指南 (2002)GOLD 2009 英国间质病治疗指南（2008）9第九页，共21页。富露施作为抗氧化剂被列入主要诊疗指南中国COPD治疗指南（2多种因素均可引起肺纤维化急性炎症感染烧伤免疫紊乱免疫复合物的沉积病毒免疫性抑制慢性炎症溃疡性结肠炎脉管炎慢性支气管炎与COPD缺氧化学性

6、物质维生素缺乏电离辐射结缔组织病系统性硬化症类风湿性关节炎系统性红斑狼疮肌炎/皮肌炎药物白消安（马利兰）环磷酰胺博来霉素丝裂霉素甲氨蝶呤硫唑嘌呤卡氮介粉尘等1. 田欣伦. 肺间质纤维化的发病机制及治疗研究进展. 首届全国弥漫性间质性肺病学习班,2005,10.2. 徐作军. 药物导致的肺部疾病. 首届全国弥漫性间质性肺病学习班 .2005,1010第十页，共21页。多种因素均可引起肺纤维化急性炎症结缔组织病1. 田欣伦. 肺炎性细胞聚积活化成纤维细胞增生激活金属蛋白酶氧化物生成过多H2O2, O2-, OH-, HOCl谷胱甘肽缺乏抑制谷胱甘肽的生物合成细胞外基质重塑成纤维细胞趋化因子PDGF

7、 FGF TGF- 氧化应激氧化应激是导致肺纤维化的重要原因Jurgen Behr. Effects of NAC on oxidative burden and pulmonary function in IPF. 10th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology, Nov 13, 2005.胶原合成增多11第十一页，共21页。炎性细胞聚积活化成纤维细胞增生激活金属蛋白酶氧化物生成过多谷富露施治疗肺纤维化作用机制NAC有助于提高或保持支气管上皮衬液(ELF), 支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞中的GSH水平 抑制炎性细胞活化及炎

8、性趋化因子的产生抑制前炎性和前纤维化信息的转导（如TGF-），减少成纤维细胞增生，消弱细胞外基质形成的能力改善肺功能1. Meyer A, Buhl R, et al. The effect of oral NAC on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosisJ. Eur Respir J, 1994,7(3) :431 .2. Behr J, et al. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effec

9、ts of NAC J. Eur Respir J, 2002, 19 ( 5 ) : 906.12第十二页，共21页。富露施治疗肺纤维化作用机制NAC有助于提高或保持支气管上皮Supported by the Zambon GroupIfigenia trial :Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual 13第十三页，共21页。Supported by the Zambon GroupI针对IPF患者的大剂量安慰剂对照临床试验6个欧洲国家36个中心的155例IPF病人入选由独立的组织学专

10、家和放射科专家确诊 试验设计病人诊断治疗标准强的松 + 硫唑嘌呤 (依据ATS/ERS推荐的治疗指南)NAC 治疗随机，双盲，安慰剂对照，平行实验1.800 mg/天 NAC (600 mg x 3/天 oral) ，疗程1年IFIGENIAIFIGENIA资料14第十四页，共21页。针对IPF患者的大剂量安慰剂对照临床试验6个欧洲国家36个中终点指标 (6和12个月) 主要VC 和 DLCO： 6和12个月后次要 运动试验 (W, VO2max, VCO2max);呼吸困难评分;CRP评分(Watters et al., 1986);HRCT 评分 (Kazerooni et al., 19

11、97);健康状况 (St. Georges Respir. Questionnaire);治疗失败和停药的数量和时间;死亡率 (直到停药的一个月后).15第十五页，共21页。终点指标 (6和12个月) 主要15第十五页，共21页。治疗6个月和一年后，NAC组和安慰剂组VC 相对于基础值的改变量- 0,30,10(L)NAC 1.800 mg/die(n= 80)placebo(n= 75)- 0,2- 0,1*p= 0,044 *p= 0,0167 *0612月结果 - VC和DLco治疗6个月和一年后，NAC组和安慰剂组DLCO的改变量0,50- 1- 0,5(mmoli/min/kPa)p

12、= 0,03 *p=0.003*0612*NAC 1.800 mg/die(n= 80)placebo(n= 75)16第十六页，共21页。治疗6个月和一年后，NAC组和安慰剂组VC 相对于基础值的改 结果: 副反应发生率NACPlaceboC-反应蛋白 8%4%血浆碱性磷酸酶 8%1%血浆酸脱氢酶 8%3%背部疼痛8%7%呼吸衰竭6%1%骨髓毒性*4%13%*浮肿4%7%头痛4%8%虚弱4%7%流感样症状4%7%肌肉痉挛1%5%颤动-5%* p = 0.031 vs. placebo17第十七页，共21页。 结果: 副反应发生率NACPlacebo* p = 0INFIGENIA 试验的意义第一个大规模安慰剂对照国际多中心IPF临床试验第一个结果显示肺功能改善的IPF临床试验 证实了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性证实了富露施用于呼吸道抗氧化活性的剂量（1800mg/d） 试验结果不仅对IPF的治疗至关重要, 同时对其它由氧化应激导致病理改变的呼吸道疾病, 特别是COPD有重要意义18第十八页，共21页。INFIGENIA 试验的意义第一个大规模安慰剂对照国际多中富露施作用、剂量与适应症关系溶痰一般呼吸疾病、急性支气管炎慢性支气管炎COPD