更新的环氧化酶理论以及临床实践培训课件

1、Wallace. TiPS 1999; 20: 4-6发现COX同功酶的过程 第一次提出同功酶存在 Flower, Vane, Nature 1972证明有同功酶存在 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Chem 1991OBanion et al., J Biol Chem 1991COX 理论假说Xie, Robertson, Simmons, Drug Dev Res 1992 Meade, Smith, DeWitt, J Biol Chem 1993Vane, Nature 1994Wallace. TiP

2、S 1999; 20: 4-6发现C COX家族 COX家族COX-1和COX-2的分类依据：活性位点不同多一个甲基的异亮氨酸COX-2COX-1少一个甲基的缬氨酸COX-1和COX-2的分类依据：活性位点不同多一个甲基的COX 环氧化酶花 生 四 烯 酸COX 概念 ( 1971)-Sir John Vane前列腺素 G2POX 过氧化物酶NSAID 非甾体类抗炎镇痛药PGH2PGE2TXA2 血栓形成血管收缩剂PGIPGHSor COXCOX 环氧化酶花 生 四 烯 酸COX 概念 ( 1971NSAID分类特异性COX-1抑制剂：eg. Aspirin非选择性NSAID：eg. 芬必得，

3、扶他林选择性COX-2抑制剂：eg. 美洛昔康特异性COX-2抑制剂: eg. Celebrex(西乐葆), Vioxx(万络)特异性这个概念是否真正存在还有待于研究NSAID分类特异性COX-1抑制剂：eg. AspirinNSAID分类特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302NSAID分类特异性C

4、OX-1抑制剂：NSAID分类选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302NSAID分类选择性COX-2抑制剂：NSAID分类特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100

5、倍以上Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302NSAID分类特异性COX-2抑制剂：COX 概念 ( 1995 )花 生 四 烯 酸 血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副 作 用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素 , 细胞因子 ,有丝分裂原抑 制抑 制激 活COX-1COX-2COX 概念 ( 1995 )花 生 四 烯 酸 血栓素 ANSAID的分类 COX-1选择性 非选择性 COX-2选择性ASA/SA 低剂量ASAASA, SAAPHS(ASA类似物

6、)羧酸类 indoprofen 消炎痛 analogues(profens,fenacs.) 萘普生of 布洛芬ind, flu, dic 氟洛芬双氯芬酸烯醇酸类 炎痛喜康美洛昔康(昔康类) lornoxicam磺基苯胺类尼美舒利(sulides)flosulide昔布类 SC-560 tiflamizole塞来昔布(Diarylheterocycl) (塞来昔布的异构体)罗非昔布valdecoxibetoricoxibvan Ryn et al. Curr Med Chem 7, 1145-1161 (2000)NSAID的分类 COCOX-2: 从实验室到临床实践1990199219941

7、99619982000发现COX-2异构体完善COX-2 理论美洛昔康上市 塞来昔布， 罗非昔布上市1971Sir John Vane发现COX理论COX-2: 从实验室到临床实践1990199219941Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9NSAID的未来: 选择性 COX-2抑制剂选择性COX-2抑制剂在治疗中具有明显的优势。大量的临床资料显示美洛昔康具有很好的耐受性，并且保持了原有NSAID的抗炎镇痛疗效。其他的临床资料显示新的选择性COX-2抑制剂在减少毒性方面不容置疑。Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 如何确认与评价选择性COX

8、-2抑制剂？如何确认与评价选择性COX-2抑制剂？试管内药理试验结果 = 临床结果?试管内酶抑制酶/细胞水平 COX-1和COX-2的抑制比率体外 / 体内PG合成的抑制组织水平靶组织的抑制比率临床治疗疗效和副作用等效剂量副作用的发生率试管内药理试验结果 = 临床结果?试管内 COX-1和COXVane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9应用最初的重组酶方法来测试药物COX-2选择性的结果都很好。然而，应用人全血细胞分析法测试，塞来昔布与美洛昔康 相似，对COX-2的抑制程度是对COX-1的抑制程度的10倍。而罗非昔布的比例为40倍。NSAID治疗的希望：选择性COX-2

9、抑制剂Vane, Botting. IJCP 2000; 54: IC50COX-2/IC50COX-1比率不能反映治疗浓度时药物对COX-2和COX-1的选择性1 10 100浓度10050COX-2COX-1% 抑制率Pairet et al. 1998 in: Clinical Significance and Potential of Selective COX-2- Inhibitors, Vane & Botting (ed.)1 10 100浓度10050COX-2COX-1% 抑制率IC50COX-2/IC50COX-1比率不能反映治疗浓度萘普生双氯芬酸Log M10-210-

10、1100101102103100806040200-20% Hemmung (PGE2)Log MCOX-1COX-210-410-310-2100102103100806040200-20% Hemmung (PGE2)10-1101Log M美洛昔康10310-210-1100101102100806040200-20% Hemmung (PGE2)SC-58125 discontinuedLog M10-210-1100101102103100806040200-20% Hemmung (PGE2)Churchill et al. Inflammopharmacol 1996; 4:12

11、5-135试管内，人重组酶系统测试各种NSAID对COX-1和COX-2的抑制呈剂量依赖型曲线萘普生双氯芬酸Log M10-210-11001011DFPL-745,337罗非昔布NS-398etodolac美洛昔康nimesulide塞来昔布tomoxiprol双氯芬酸sulindac sulphide炎痛喜康meclofenamatediflunisalniflumic acidsodium salicylatefenoprofenzomepiracindomethacintolmetin萘普生布洛芬ampyroneketoprofenaspirinflurbiprofensuprofen

12、ketorolac020406080100抑制80%的COX-2时COX-1的抑制%Warner et al. PNAS 1999; 96:7563-756840种NSAIDs在人全血细胞分析法中，治疗浓度（IC80）时，对COX-1抑制程度的研究提示 治疗浓度时，莫比可选择性抑制 COX-2DFPL-745,337罗非昔布NS-398etodolac美洛昔康15mg抑制80%的COX-2时，只抑制20%的COX-1nnnnnnwwww-1001020304050607080901000.010.111020nCOX-1 (TXB2)wCOX-2 (PGE2)血药浓度 (g/mL)% 抑制率

13、SEPairet, van Ryn. Inflamm Res 1998; 47 (suppl. 2): S93-S10115 mg, ss: Cmin -Cmax: 0.46 - 1.10 g/mL美洛昔康15mg抑制80%的COX-2时，只抑制20%的C选择性的COX-2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管它们在抗炎效果上与传统的NSAID相似，但是，大量的临床资料清楚地显示美洛昔康提高了耐受性，虽然它在过剂量下还是会抑制COX-1。 NSAID治疗的希望：选择性COX-2抑制剂Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9选择性的COX-2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管它们在

14、抗炎效动物模型胃安全系数高提示COX-2选择性高ED50 胃溃疡ID50 抗炎高 安全系数 = 胃肠道耐受好安全系数1.0110100美洛昔康双氯芬酸炎痛喜康萘普生 氟洛芬0.3Engelhardt et al. Inflamm Res 1995; 44:423-33动物模型胃安全系数高提示COX-2选择性高ED50 胃COX-2 抑制剂不抑制血小板血栓素 罗非昔布 1 12.5 mg 25 mg QD 塞来昔布 2 100 mg 400 mg QD0102030405060708090100Mean %TXB2 inhibition vs. baseline 美洛昔康

15、3 7.5 mg 15 mg QD 1Schwartz et al. Annals Rheum Dis, Abstr. 857, page 206, EULAR 1999 2Mc Adam et al. PNAS 1999; 96: 272-2773Panara et al. J Pharm Exp Ther 1999; 290:276-280COX-2 抑制剂不抑制血小板血栓素 罗非体内，选择性COX-2抑制剂不抑制血小板聚集 1Stichtenoth et al. J Invest Med; 1997; 45:44-49 2de Meijer et al. Clin Pharm & The

16、r 1999; 66:425-4303Tyutyulkova et al. Meth Find Experim Clin Pharmacol 1984; 6: 21-254Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206 5 Mc Adam et al, PNAS 1999; 96: 272-2770102030405060708090100*p0.001 与基线比较 ns = 与基线无显著差异 % change from baseline*nsBaseline罗非昔布 12.5 25mg 美洛昔康 7.51 15 mg2 塞来昔布 100 4

17、00mg 双氯芬酸 75 mg 吲哚美辛75 mg体内，选择性COX-2抑制剂不抑制血小板聚集 1Sti选择性COX-2 抑制剂不影响出血时间 -100102030405060708090100*p0.01 与基线比较 ns = 与基线无显著差异% change from baseline*1Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206 2Leese et al. J Clin Pharm 2000; 40:124-132 ns*Baseline罗非昔布12.5 25mg美洛昔康15 mg塞来昔布600 BID布洛芬2400mg萘普生110

18、0mg选择性COX-2 抑制剂不影响出血时间 -1001020美洛昔康的胃肠道安全性高 OA患者的一项随机、双盲试验% 发生GI副作用的病人* p0.001 与 美洛昔康 7.5 mg and 15 mg比较服药天数*双氯芬酸 100 mg美洛昔康 7.5 mg 美洛昔康 15 mg 安慰剂Degner et al., Inflammopharmacology, 2001 in press美洛昔康 n=11176对照药 n= 5690美洛昔康的胃肠道安全性高 OA患者的一项随机、双盲试验%荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI POB的危险性小Singh et al, Arthritis R

19、heum 2000; 43: S132Kaplan-Meier estimates for cumulative risk of POBs (%)荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI POB的危险性小美洛昔康 7.5 mg 病人数 Events Risk(%)* 95%CI 1-30 9636 20.02 0.00-0.05 30-91 511 1 0.05 0.00-0.13美洛昔康 15 mg 1-30 2785 30.12 0.00-0.25 30-91 1683 5 0.40 0.12-0.69 91-182 1090 10.50 0.16-0.83 182-365 642 0 0

20、.50双氯芬酸 1-30 5110 70.14 0.04-0.24 30-91 493 2 0.55 0.00-1.13炎痛喜康 1-30 5071 10 0.20 0.07-0.32 30-91 532 6 1.11 0.35-1.86 *Kaplan-Meier estimates for cumulative risk of POBs (%)Singh et al, Arthritis Rheum 2000; 43: S132荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI POB的危险性小美洛昔康 7.5 mg 病人数 选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果观察 4周

21、美洛昔康 对照药N= 93231, 86562 7.5 mg n=46881 and 43362 PUB （伴随 ASA治疗）00.45% 双氯芬酸 100mg1 0 0.44% 炎痛喜康 20mg2 PUB （无 ASA伴随治疗） 0.11% 0.13% 双氯芬酸 100mg1 0.17% 0.36% 炎痛喜康 20mg2 穿孔/出血04 双氯芬酸 100mg1 0 4 炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2 Dequeker et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-951 选择

22、性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 美洛昔康的观察 4周 美洛昔康 对照药N= 93231, 86562 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随 ASA治疗）15% 23% 双氯芬酸 100mg1,3 13% 20% 炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无 ASA伴随治疗） 13% 19% 双氯芬酸 100mg1,3 10% 15% 炎痛喜康 20mg2,3 MI 0.06% 0.11% 双氯芬酸 100mg1 MI 0.12% 0.07% 炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2

23、 Dequeker et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-9513 Degner, Richardson. Inflammopharmacology 2001; in press 选择性COX-2抑制剂胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果观察 4周 美洛昔康 对选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 塞来昔布的临床结果 病人数6个月试验 塞来昔布 双氯芬酸 75 BID + 7968 12个月试验400 mg BID 布洛芬 800 TID POB（所有病人） 0.76%1.45%POB （伴随 ASA治疗） 2.01%2.12%POB （无ASA伴随治疗

24、） 0.44%1.27% Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 塞来昔布的0100200300400天数0.0000.0020.0040.0060.0080.010Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE (POB) Incidence塞来昔布双氯芬酸布洛芬Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255FDA Hearing 07.02.2001塞来昔布双氯芬酸布洛芬12个月(N=7968)试验中前6 个月数据 (n=4573, 57

25、%)CLASS 试验塞来昔布 在KM曲线上的主要结果0100200300400天数0.0000.0020.0040100200300400天数0.0000.0020.0040.0060.0080.010Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE Incidence塞来昔布双氯芬酸布洛芬Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255FDA Hearing 7.2.2001CLASS 试验塞来昔布 6个月时POB发生率低于布洛芬和双氯芬酸，但12个月的数据未显示这样的优越性12个月试验完整数据（P值未报道）POB发生率0100200

26、300400天数0.0000.0020.00412个月发生率 塞来昔布 双氯芬酸布洛芬 病人数POB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 7968 1,2 n=3987 n=1996 n=1985所有病人 17 1011(0.43%) ( 0.50%) (0.55%) 伴随 ASA治疗9/882 6/445 1/383 * (1.02%) (1.35%) (0.26%)无ASA伴随治疗8/3105 4/1551 10/1602* (0.26%) (0.26%) (0.62%) *p0.05 vs. 塞来昔布* p not reported 1 Silverstein

27、 et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001选择性COX-2抑制剂 塞来昔布PUB发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区别12个月发生率 塞来昔布 12 个月发生率 塞来昔布 双氯芬酸 布洛芬病人数PUB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985 所有病人 43/3987 26/199636/1985(1.05%) ( 1.30%) ( 1.76%)* PUB22/882 16/445 8/412*（伴随 ASA治疗） (2.61%) (3.82%)

28、(2.18%)PUB21/3105 10/1551 28/1573* （无ASA伴随治疗） (0.68%) (0.64%) (1.72%) *p0.05 vs. 塞来昔布* p not reported 1 Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001选择性COX-2抑制剂 塞来昔布PUB发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区别12 个月发生率 塞来昔布 病人RA 病人罗非昔布 萘普生 80761,2 排除ASA应用的病人50 mg QD500 mg BID n=4047n=4029死亡 22 (0.5%)1

29、5 (0.4%)严重副作用378 (9.3%)315 (7.8%)严重心血管副作用 101 (2.5%)46 (1.1%)M I (rate/PY)20 (0.74%)4 (0.15%)严重的GI 48 (1.2%)97 (2.4%) POB(rate/PY)16 (0.59%)37 (1.37%) p0.001PUB(rate/PY) 56 (2.08%)121 (4.49%)p1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问题NSAIDs 的临床 持续时间年龄例数PUBs 病例数及%美洛昔康 15mgHuskisson, 1996 18 个月5635730.84%美洛昔康 15mgGr

30、omnica, 1998 24 个月 6013410.75% 罗非昔布 12.5mgCannon, 200012 个月 6325920.77% 罗非昔布 25mgCannon, 200012 个月6325720.78%双氯芬酸 150mgCannon, 200012 个月 6326831.1% 炎痛喜康 20mgDougados, 199812 个月4410843.7%近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问题美洛昔康的临床 持续时间 年龄 Pts PUBs 病例数及% PUBs 美洛昔康 15mg Dougados, 1

31、998 12 个月 44 120 1 0.83% 美洛昔康 15mg Huskisson, 1996 18 个月 56 357 3 0.84%美洛昔康 15mg Gromnica, 1998 24 个月 60 134 1 0.75% 美洛昔康 15mg Hosie, 1998 24 个月 64 490 5 1.0%Pooled 1101 10 0.91% 其它 NSAIDs 的临床罗非昔布 12.5mg Cannon, 200012 个月 63 2592 0.77% 罗非昔布 25mg Cannon, 200012 个月63 2572 0.78%双氯芬酸 150mg Cannon, 20001

32、2 个月 63 2683 1.1% 炎痛喜康 20mg Dougados, 1998 12 个月44 1084 3.7%近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问选择性COX-2抑制剂的GI副作用总结 美洛昔康 1罗非昔布2 塞来昔布 3适应症OA, RA, ASOAOA,RA上市时间9/19966/199910/1999 国家英国英国澳大利亚报告时间跨度21 个月13个月6个月处方量超过100万超过55万未报导副作用报告数量7731120919GI ADR的例数317554普遍提及 GI PUB 的例数 576859 高危病人优先选择是是建议 1MCA/CSM. Current

33、 Problems in Pharmacovigilance 1998; 22: 52MCA/CSM. Current Problems in Pharmacovigilance 2000; 26: 133Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 2000; 19: 6选择性COX-2抑制剂的GI副作用总结 美选择性COX-2抑制剂的药代动力学特点表观分布容积429 L (Vss/f)*表观分布容积10-15 L (Vss)表观分布容积100 L (Vss)代谢: 肝脏， P450 2C9 是重要代谢途径代谢: 肝脏， P450 2C9 and 3A

34、4代谢: 肝脏， 不依赖P450未报道*生物利用度89%生物利用度93%代表结合率97%代表结合率99%代表结合率 85%半衰期: 11 小时半衰期: 20小时半衰期: 17 小时塞来昔布2美洛昔康2罗非昔布1*No studies on absolute bioavailability reported1Summary Product Characteristics, UK2US Product Information选择性COX-2抑制剂的药代动力学特点表观分布容积429 LMass Balance and Distribution of Selective COX-2 Inhibitor

35、s% radioactivity Volume Metabolism recovered of distribution Rofecoxib1,2 65%100 L without P450, partly reversibleMeloxicam1 89%10-15 L P450, 2C9, 3A4 Celecoxib1 87%429 L (Vss/f) P450, 2C91US Product information 2Summary Product Characteristics, UKMass Balance and Distribution “药物引起的严重GI并发症在临床表现与胃镜研

36、究的发现并不一致。”FDA的论点Celecoxib US product information, 1999Rofecoxib US product information, 1999“药物引起的严重GI并发症在临床表现与胃镜研究的发现并不一致Simon et al. JAMA 1999;282:1921-1928 胃镜发现和GI副作用不一致 萘普生 500 mg BIDn=225051015202530354 %26 %*安慰剂n=2316 % 4%25 %31 %28 %19%萘普生 500 mg BIDn=225 塞来昔布 200 400 mgn=235 n=218安慰剂n=231 塞来

37、昔布200 400 mgn=235 n=218*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较 % 病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良反应 Simon et al. JAMA 1999;282:192COX-2的抑制比例是否越高越好？比例高是否真正安全？COX-2的抑制比例是否越高越好？Degner et al., William Harvey Research Press, 2001每一个病人年血栓副作用的发生率 (%)来自于59个临床试验的32539例 病人 有关选择性COX-2抑制剂 美洛昔康的临床结果血栓副作用的荟萃分析安慰剂美洛昔康7.5mg15mg22.5mg双氯芬酸炎痛喜康Degner et a

38、l., William Harvey 观察 4周 美洛昔康 对照药N= 93231, 86562 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随 ASA治疗）15% 23% 双氯芬酸 100mg1,3 13% 20% 炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无 ASA伴随治疗） 13% 19% 双氯芬酸 100mg1,3 10% 15% 炎痛喜康 20mg2,3 MI 0.06% 0.11% 双氯芬酸 100mg1 MI 0.12% 0.07% 炎痛喜康 20mg21 Hawkey et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2 Deque

39、ker et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-9513 Degner, Richardson. Inflammopharmacology 2001; in press 选择性COX-2抑制剂心血管不良反应少 美洛昔康的临床结果观察 4周 美洛昔康 对 塞来昔布 双氯芬酸 布洛芬 病人数 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985房性心率失常 所有病人 14(3.51%)2(1%) 4(2.01%)伴随 ASA治疗 7(1.76%) 1(0.5%) 4(2.01%)无 ASA伴随治疗

40、6(1.75%)1(0.5%) 0心绞痛副作用 所有病人 30(7.52%)14(7.01%) 10(5.03%)伴随 ASA治疗 20(5.02%)11(5.51%) 8(4.03%)无 ASA伴随治疗 10(2.5%) 3(1.5%) 2(1%)M I SAEs所有病人 19(4.77%) 4 (2%) 9(4.53%)伴随 ASA治疗 13(3.26%) 2(1%) 7(3.52%)无 ASA伴随治疗 6(1.51%) 2(1%) 2(1.01%)1 Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001高度选

41、择性COX-2抑制剂 的心血管副作用塞来昔布的临床结果 塞来昔布 高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用罗非昔布的临床结果1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528 病人数16204837810137497315464.94%0.99%2.5%1.14%高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用罗非昔布的临高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果评判严重的心血管血栓副作用发生率 (每病人年的发生率)病人数 罗非昔布 萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID

42、 ASA 应用被排除 n=4047 n=4029所有病人 45 (1.67%) 19 (0.70%) * 有潜在低剂量ASA需要 15 (14.3%) 3 (2.94%) * 无低剂量ASA需要30 (1.16%) 16 (0.62%) * *p0.05*p0.011 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528 高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的与NSAID直接相关的副作用 (每病人年的发生率)病人数 罗非昔布 萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID ASA应用被

43、排除 n=4047 n=4029心衰副作用 19 (0.70%) 9 (0.33%) p=0.065因水肿副作用停药 25 (0.93%) 13 (0.48%)p=0.057因高血压副作用停药28 (1.04%) 6 (0.22%)p0.001因肝脏副作用停药10 (0.37%) 3 (0.1%) p=0.067 1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528 高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果与NSAID直接相关的副作用 (每病人年的发生率)Study 102 (”ADVANT

44、AGE”) 是一个12周, 随机, 双盲比较 罗非昔布 25 mg/天和 萘普生 1000 mg/天用于OA病人的试验，允许伴随低剂量ASA治疗（81 - 325 mg/天），总数为5500人。 罗非昔布和萘普生治疗组中伴随ASA治疗的病人分别占12.1% 和12.8% 。OA 病人 罗非昔布 萘普生 病人数允许ASA伴随治疗 25 mg QD 500 mg BID 5500 临床上消化道副作用612严重的CV副作用(MI)6 (3ASA, 3 无ASA) 1 (无ASA) 很少病人发生GI副反应和治疗时间较短使我们无法作统计学上的比较，但是罗非昔布胃肠道副作用较少的趋势是存在的 。同时，在一

45、项12周的临床试验中，罗非昔布25mg组中过多的心梗发生率值得引起人们的关注。这个结果与VIGOR试验是一致的。 FDA Hearing 8.2.2001高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果Study 102 (”ADVANTAGE”) 是一个12国外临床报告IMPROVE试验国外临床报告IMPROVE试验内容IMPROVE 试验MELISSA 试验莫比可国内临床应用内容IMPROVE 试验IMPROVE 试验设计目的：对美洛昔康(莫比可)治疗OA的临床疗效与安全性的评价方法： 随机，开放，多中心，试验周期6个月时间：1998年10月 - 2000年5月在美国进行20

46、01年6月， EULAR会议报道EULAR 2001 PosterIMPROVE 试验设计目的：对美洛昔康(莫比可)治疗OA的IMPROVE 试验设计试验组共662例： 美洛昔康(莫比可)7.5mg qd(两星期后不见效，剂量 加大到15mg qd)对照组共647例：常规NSAID治疗年龄(41-70岁)及性别：二组具有可比性疗效评价：WOMAC分数副作用评估IMPROVE 试验设计试验组共662例： 美洛昔康(莫比可IMPROVE 试验：常规治疗组所用药物IMPROVE 试验：结果结果IMPROVE 试验：美洛昔康(莫比可) 完成率高于对照组ITT patient= randomized+t

47、ook at least 1 dose of medication + at least one post-dose efficacy evaluationEULAR 2001 PosterIMPROVE 试验：美洛昔康(莫比可) 完成率高于对照组IMPROVE 试验治疗成功率美洛昔康(莫比可)组高于常规治疗组* P 0.0005 vs 常规治疗成功 = 完成试验并且没有改变用药或试验期间即不需药物治疗EULAR 2001 Poster治疗成功率IMPROVE 试验治疗成功率美洛昔康(莫比可)组高于常IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的治疗成功率最高总结与对照药比较，美洛昔康(莫比可) 的

48、成功率最高EULAR 2001 PosterIMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的治疗成功率最高总结IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)治疗成功率最高EULAR 2001 Poster美洛昔康(莫比可)IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)治疗成功率最高EULIMPROVE 试验第一治疗失败率美洛昔康(莫比可)组低于常规治疗组EULAR 2001 Poster累积失败率IMPROVE 试验第一治疗失败率美洛昔康(莫比可)组低IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的起始剂量治疗成功率高IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的起始剂量治疗成功率IMPROVE 试验: 因缺乏疗效引起的换药率美洛

49、昔康(莫比可)组低于常规治疗组EULAR 2001 Poster因缺乏疗效引起的累积换药率IMPROVE 试验: 因缺乏疗效引起的换药率美洛昔康(莫IMPROVE 试验: 因副作用引起的换药率美洛昔康(莫比可)低于常规治疗组EULAR 2001 Poster因副作用引起的累积换药率IMPROVE 试验: 因副作用引起的换药率美洛昔康(莫比IMPROVE 试验: WOMAC评分改善美洛昔康(莫比可)组明显优于常规治疗组*P =0.0001EULAR 2001 PosterIMPROVE 试验: WOMAC评分改善美洛昔康(莫比可IMPROVE 试验: 病人对治疗的满意度美洛昔康(莫比可)组高于常

50、规治疗组* P0.05低数值代表满意度高EULAR 2001 PosterVAS评分IMPROVE 试验: 病人对治疗的满意度美洛昔康(莫比可IMPROVE 试验总副作用美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗组总副作用累积发生率IMPROVE 试验总副作用美洛昔康(莫比可)组少于常规IMPROVE 试验GI 不良事件美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗组累积发生率IMPROVE 试验GI 不良事件美洛昔康(莫比可)组少IMPROVE 试验胃肠道耐受性美洛昔康(莫比可)优于常规治疗组EULAR 2001 Poster胃肠道不良反应发生率IMPROVE 试验胃肠道耐受性美洛昔康(莫比可)优于常IMPROVE

51、试验结论美洛昔康(莫比可)组疗效优于包括塞来昔布、罗非昔布再内的常规治疗组美洛昔康(莫比可)组因疗效不佳及副作用引起的换药率低于常规治疗组美洛昔康(莫比可)组的胃肠道耐受性优于常规治疗组IMPROVE试验结论美洛昔康(莫比可)组疗效优于包括塞来昔COX-2抑制比率是否越高越好？COX-2选择性抑制剂美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布都有确切的抗炎镇痛疗效。COX-2选择性抑制剂胃肠道安全性高。在临床试验中，高选择性COX-2抑制剂引起的严重心血管不良反应发生率高。以上的现象值得我们对COX-1和COX-2有一个再认识COX-2抑制比率是否越高越好？COX-2选择性抑制剂美洛昔对COX-1和COX-2

52、的再认识对COX-1和COX-2的再认识尚未解决的问题是否COX-2在生理学中起作用？如何完善靶组织测试系统（胃肠道，关节滑液）？COX-1和COX-2在严重血管栓塞中的作用？其它? 尚未解决的问题是否COX-2在生理学中起作用？对COX-1和 COX-2的再认识Chin J Rheumatol，August 2000,Vol.4,No.4COX-1COX-2现有的认识要素酶诱导酶产生生理保护功能的介质产生炎性前列腺素新的认识 既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症在正常胃肠组织也有表达，的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流

53、和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。对COX-1和 COX-2的再认识Chin J Rheuma对COX-1和 COX-2的再认识 COX-1既是要素酶也是诱导酶 敲出COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。31.J Clin Invest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409对COX-1和 COX-2的再认识 COX-1既是要素酶也是对CO

54、X-1和 COX-2的再认识 在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2mRNA表达增加3 -6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃） 1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.Am Jphysiol，1997，273：G 1341-G13483.J Clin Invest，1996，95：2076-2085对COX-1和 COX-2的再认识 在鼠的盲肠和远端小肠有高对COX-1和 C