医学统计学 十二实验设计课件

1、 第十二章实 验 设 计科学研究实验研究 施加干预措施调查研究 不施加干预措施第一节 实验研究的特点和类型 一、实验研究的特点处理因素（也称“干预因素”），可以人为设置；受试对象可以随机分配到各组；研究过程中除了处理因素不同外，其他干扰因素能够控制齐同；研究结果若各组间有差别，并且该差别经统计检验后排除抽样误差的可能性，则可以认为这个差别是由于不同的处理所致，因果联系较为直接。 二、实验研究的类型1.实验室实验： 实验对象为动物（动物实 验） 植物 生物材料2.临床试验 ：实验对象大多为患者3.社区干预实验：实验对象为社区人群 处理因素 （study factor or treatment）

2、受试对象（study subjects） 实验效应 （experimental effect） 第二节 实验设计的基本要素 一、处理因素 由研究目的确定的欲施加或欲观察的、能引起受试对象直接或间接效应的（生物的、化学的、物理的）因素。 注意： （1）处理因素标准化 （2）分清处理与非处理因素 非处理因素：与处理因素相对应并同时存在，能使受试对象产生混杂效应，也称混杂因素。如研究不同药物对某疾病的疗效，病情是混杂因素。 （一）动物的选择与临床试验相比，动物实验具有许多独特的优点：1.可以更严格地控制实验条件；2.可以对实验对象进行有害或可能有害的因素研究；3.可以直接获取反映实验效应的样本资料。

3、如可把内脏如肝脏取出测定。4.多数实验动物传代比人类快得多，为遗传、免疫、肿瘤研究提供极大便利；5.实验动物在饲养、管理上一般都比较经济。（二）人的选择1.病人的选择：统一诊断标准。住院、门诊病人优缺点：住院病人所处环境较安静，条件容易控制，试验容易维持恒定，便于医生作观察、检查和记录；资料完整且易达到一定的精确度。门诊病人受客观环境和主观心理状态不断变化的影响，对医嘱的依从性（compliance）得不到保障、病历记录粗糙而难以达到所要求的精确度。但门诊病人并非处在特殊环境下，所进行的试验而获得的结果经得起日常生活的考验，不至于出现某种治疗方案在医院里效果好，出院后效果差的情况，所以门诊病人

4、的试验结果应用面较广。另外用门诊病人作为受试对象，经济上较为合算，他们不需要特殊的照顾与护理，且病例数量远多于住院病人。根据实际情况，初步试验可在门诊病人中进行，较为细微和深入的试验应该在住院病人中进行。三、实验效应（experimental effect）实验效应：处理因素作用于受试对象的反应和 结局，由观察指标体现。要求指标：1. 客观性2. 精确性： 准确度（观察值与真值的接近程度，主要 由系统误差引起）； 精密度（观察值与其均值的接近程度，主要 由随机误差引起） 第三节 实验设计的基本原则基本原则随机原则对照原则均衡原则重复原则一、对照原则 对照组除了实验因素不同以外，实验过程中的实验

5、条件和辅助措施，都应相同常见的对照安慰剂(placebo): 一种外形与实验药物一样，内容为无治疗效果的糖丸，外形指的是形状、颜色、味觉都应相同。 表现为实验的例数（样本含量）和实验重复的次数。（二）重复原则（四）均衡原则各组除处理因素外，其它条件一致（三）随机原则随机化的定义是抽取时要使每一观察单位都有同等的机会被抽取。随机化的方法有抽签和随机数字表。第四节 研究资料的质量 一、误差（error） 统计上将实验和调查观测到的原始数据计算得到的某指标的值与真值之差别，即样本统计量与总体参数之差别称为“误差”。 1. 过失误差（blunder error）：不允许发生的 错误. 2.系统误差（s

6、ystem error）：有偏向性差值的误差。如所用测量仪器不准，造成测定值偏大或者偏小。 流行病学中系统误差亦称“偏倚”（bias），包括选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚。 3. 随机误差（random error）：也称“偶然误差”或“统计误差”。同一仪器对同一对象重复测量多次，每次测量结果不会完全相同，这是由偶然因素造成的随机测量误差；又如“抽样误差”。二、准确度和精密度（accuracy and precision） 准确度和精密度是用来评价某种测定方法（包括仪器、试剂和操作步骤）测得结果可信赖程度的两项指标。 “准确”是指测定值与真值的接近程度，也称研究（测定）结果的真实性、有效度（va

7、lidity），不真实的东西是无效的。 “精密度”是指用同一仪器（或方法）对同一标本进行多次测定的平均值，与各个别测定值接近的程度。 其差值属于随机误差，用标准差或变异系数来表示其大小，说明某方法的测定重现性、可信性。所以精密度反映了可信度（reliability）。 设计方案 ：将受试对象随机分配到实验组和对照组。 一、 完全随机化设计 (randomized control trial)研究因素为一个，又称为单因素设计。 方 法 ：抽签、随机数字表（或随机 排列表） 例12-4 设有同种系同性别小白鼠14只，试用随机数字表将它们分成两组。 方法：先将小白鼠随机编号为1， 2，14，然后在附

8、表16随机数字表内任一列及任一行作为起点向任何方向（上、下、左、右，甚至对角线斜方向）连续抄录14个二位数，事先规定奇数归入甲组，偶数归入乙组（反之亦可）。 设计方案：将实验对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个对象到实验组和对照组接受不同处理。 二、配对设计 (paired design)优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。临床常用自身（同源）配对和异体配对。例12-6 有8对受试者，试将每一对随机分配 在甲乙两种处理组中。方法：第1对两个编号1.1，1.2；第2对编号2.1，2.2，余仿此。在随机排列表中任一行依此抄录“07”八个随机数字，事先规定奇数时按甲乙顺序，偶数时取乙甲

9、顺序 设计方案: 将条件相近的实验对象配成组，再按随机的方法将每个配伍组中的个体分配到各个对比组中去，给予不同处理。优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。 三、随机区组设计例12-7 12名受试者，按性别、年龄和病情等特征分为三个区组（每组4名），并编号成14号为第区组，58号为第区组，余类推。拟在每一区组内分别给予A、B、C、D四种处理。操作：先从随机排列表中任意指定三行，如第68行，每行内依次取“14”四个随机数字列在区组内受试者编号之下，事先规定随机数字1、2、3、4分别代表A、B、C、D四种处理。 （随机进行行间或列间交换） 第六节 临床试验设计 一、一般概念 临床试验是以人体（病人

10、和正常人）作为研究对象的医学实验研究，经过严密的研究设计将某种新药（或新疗法）在少数人中间试用，与当今通用的药物（或疗法）进行比较，以得出其对人体的作用（疗效优劣）、不良反应及药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄一系列动力过程，达到改进、提高疾病的诊断、治疗和预防效果。 与动物实验相比：临床试验是以人为研究对象，必须考虑受试对象的安全及伦理道德问题，做到公正、透明（使受试者及其亲属和监护人知情）、尊重人格，遵守国内外有关科学机构、行政组织对临床试验所颁布的一系列文件、宣言和法规，力求使受试者最大限度受益和最小限度受损。临床试验无法做到象动物实验那样严格控制条件均衡，受试者组与对照组较难达到均衡

11、、齐同，同质性较差，医生无法完全地支配或指挥病人的一切活动和行为，如病人对医嘱执行的依从性也会出现差别等等。人除了与动物一样具有一切生物和生理特征外，更有人的心理活动和人类社会的社会影响，主观偏见（包括病人和医生两方面）及精神状态等等影响，使试验结果出现偏性。 临床试验的检验种类一、差异性检验二、优效性检验三、等效性检验四、非劣效性检验临床试验还和临床治疗有很大的区别： 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的只是将患者治愈，不必追求样本例数的多少。而临床试验目的是探索某种新药或新疗法是否安全、有效。必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的对象均按同一方案进行处理

12、，不得因人而异、自行其事。需要追踪的后续性效果（属前瞻性调查）必须达到较大的样本例数，一次试验达不到还需长期积累（原因是大多数后续效果为药物副作用，发生率极低，只有样本量足够大时才能监测到）。 关于临床试验的分期、方案设计、对象选择和多家研究单位的抽样方式等具体问题，读者可参阅药政管理的有关文件：中华人民共和国药品管理法、新药审批办法、药品临床试验管理规范和药品临床试验的管理规定等等。现代新药的研发过程 1、离体试验 对药物化合物的测试一开始都是在试管和离体培养的细胞中进行的。在离体实验中，药物直截了当地作用在靶点上，容易产生明显的效果，但是却不一定也会对人体有效。 2、动物试验 常用的实验动

13、物有小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、猴子等。在做动物试验时，需要用到两种或多种动物，因为不同种类的动物对药物的反应可能会不同。在动物身上测试药物化合物的效果，有什么样的毒副作用，多少用药量是安全的。要知道身体会对药物做出什么样的反应,例如，有多少量的药物会被吸收到血液中，它在体内如何代谢、分解，它的代谢产物是否有毒，药物及其代谢产物被排出体外的速度有多快等等。 3、 临床试验 临床试验分为 、期。新药在批准上市前，应当进行 、期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行 期和 期临床试验或者仅进行 期临床试验。 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。试验对象通常为20100人，健康志愿者或患

14、者都可以。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。时间持续数月，大约70%药物能成功地通过这一阶段的试验。 期临床试验：治疗作用初步评价阶段。试验对象是病人，通常为100300人。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。时间持续几个月到两年。大约只有33%的新药能成功通过这一阶段的试验进入III期临床试验。期临床试验：治疗作用验证阶段。试验对象是病人，通常为10003000人。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用

15、和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。时间持续一到四年。约2530%的新药可通过这一阶段的试验。 约有70% x 33% x 27.5%= 6.35%的新药通过 、期临床试验。4、 上市申请在完成期临床试验之后，申办人通过试验收集了足够信息，可向药监部门提出上市申请。药监部门在收到申请人的市场许可申请后，会对其试验结果进行医学、生药学以及微生物（针对抗炎药）方面进行检查核实。这个过程所消耗的时间根据不同药品差异较大，对大多数药品或生物制品来说一般需要几个月到几年的时间。药监部门一般会挑选一些来自权威临床实验机构的专业

16、人员对试验数据以及具体操作进行检查。有时药监部门对申请人也会进行检查。5、 上市后观察新药被批准上市之后，通常仍然需要进一步观察药物在大范围长时间临床应用时的疗效和安全性，并与其他已有药物进行比较，称为期临床。由于在进行、期临床试验时，儿童、孕妇和老人常被排除在外，因此在新药上市后，特别需要观察药物对这些群体和某些特定的病人群体的安全性、疗效和剂量范围，以获得更全面的资料。一些罕见的不良反应（发生率小于1/10000）及一些由于药物相互作用而引起的不良反应往往难以在、期临床试验中发现。因此，真正的药品安全监测是从新药上市后才开始的。如果发现长期使用后会产生未曾料到的严重副作用，该药物有可能被立

17、即从市场上召回。 二、盲法和安慰剂 临床试验中产生偏倚是一个既重要又普遍的问题，这是由有意识和无意识种种原因造成的，在施加处理因素、测量反应指标、分析、评估研究结果等任何阶段都会发生的。解决办法大多数靠随机化措施。但是当所测的反应指标是由受试者主观感觉（如患者的症状改善与否）和研究者主观判断（如医生认为“新疗法总比旧疗法优越”这样一个先入为主的印象后），随机化措施就无能为力了。解决这一类问题，只能使受试者不知道自己接受的是何种处理（具体用的是哪种药），而观察、测量者是知道的，称谓“单盲”。这与前面讲过的“透明度”是两回事，透明度指的是让受试者明白这次临床试验的目的、意义，可能会出现哪些预期结果

18、应让其知情。有时候还要使直接进行观察、测量的工作人员也不知道受试者接受的是什么处理。这就是被称为 “双盲”（double blind）。安慰剂（placebo）是一种虚拟药物，其剂型、大小、重量、气味和口味等特征与试验药物尽可能保持一致，但不含试验药物的成分。它是临床试验中众多对照方法中的一种，类似于“空白”对照，但是空白对照不给受试者任何处理，本质上属于“非盲”的，往往影响到试验结果的正确评价。用安慰剂（属盲法）对照就能克服受试者、研究者和参与评价疗效及安全性的工作人员因心理因素造成的偏倚，最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应，避免对照组病人产生与受试组病人不同的心理作用和精神异常。同

19、时，通过直接比较试验药物组和安慰剂组，起到消除疾病自然进程（自愈趋势等）的影响，证实试验药物究竟有无疗效（包括副作用）的功用。盲法是使用安慰剂的基础，但是与空白对照一样，安慰剂对照也须注意伦理道德，决不能延误患者治疗的时机。 三诊断试验的评价 （一）概述 临床试验的受试对象必须有明确可靠的诊断，不能有可疑病例，更不允许混入误诊病例。这就需要最佳的诊断标准，这里的“最佳”是讲某个诊断指标既灵敏又特异。诊断的正确与否不仅影响临床试验结果，更关系到日常临床治疗中患者的康复和预后。（二）诊断试验的研究设计 1.确定金标准（gold standard）：临床试验的金标准是指当前医学界所公认的诊断某病最为

20、正确可靠的方法。如病理学诊断，外科手术的发现、特殊影像学诊断或长期临床随访以后获得的肯定诊断等等。金标准选择不当会造成分类（有病、无病）错误，从而影响诊断试验的正确评价。 2.确定研究对象：病例组为经过金标准确诊的为某病的病人，其中包含典型与不典型，早、中、晚各期；轻、中、重各型；并发症有无的各种各样病人。对照组是经过金标准证实无该病的其他疾病的病人，如能做到这样，则诊断试验还兼有鉴别诊断的意义。 3.采用盲法：对试验的操作人员应采用盲法来判断试验结果（阳性或阴性），即操作人员根本不知道受试者是“有病”还是“无病”，最后将试验资料整理成四格表形式（见表12-1）： （三）诊断试验的评价指标1.

21、灵敏度（sensitivity）：实际有病且被试验判为阳性的概率： 灵敏度之标准误：2.特异度（specificity）：实际无病且被试验判为阴性的概率：特异度之标准误：3.误诊率：实际无病但被试验判为有病（阳性）的概率（ ）： 误诊率 4.漏诊率：实际有病但被试验判为无病（阴性）的概率（ ）： 漏诊率（ ）= 灵敏度增加漏诊率就减少；特异度增加误诊率就减少，灵敏度高的试验其特异度就低，反之亦然，二者很难兼顾，只有权衡。5.阳性预测值（positive predict value PV）：试验诊断为阳性，实际确是患者的概率。 6.阴性预测值（negative predict value PV-）： 试验诊断为阴性，实际确是无病者的概率。7.正确率（或符合率）：反映正确诊断有病与无病的能力，表示试验结果与实际情况符合的程度。 正确率8.尤登指数（Youden index,YI）：反映诊断试验真实性的综合指标。YI的取值在11之间，当YI0时，该诊断试验无任何应用价值。YI的标准误为： 两个尤登指数比较可用近似z检验：9.阳