中国药科大学药物毒理学期末总结文档

1、药物毒理学学习要点一.名词讲解促长剂：Growthpromotingagent，自己并无致癌性，但可使化学物引起突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用此后，这类物质屡次作用于细胞，拥有促进癌的发生或加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。常有的促癌物有佛波酯（TPA），巴豆油，煤焦油中的酚类、卤代烃，烟草中的某些成分等。完满致癌物：completecarcinogen，指同时拥有惹起、促长和恶性进展作用的化学致癌物。致畸指数：teratogenicindex，指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。指数100为强致畸。交织依赖性：crossdependence，有的药物能够控制另一

2、种药物戒断后出现的戒断症状，并有取代或保持后者所产生的身体依赖状态的能力，这类现象称之为交织依赖性。这类互相取代能够是全部的，也能够是部分的。比方中枢控制剂之间，阿片类药物之间拥有交织依赖性，沉着催眠药与酒精之间拥有部分交织依赖性。督促戒断试验：precipitationorwithdrawaltest，在较短时间里药物以较大剂量、多次递加方式对动物给药，尔后以阿片类拮抗剂，督促其产生戒断反响，若出现吗啡样阶段症状，说明其与吗啡属同种类药物。督促试验戒断症状发生快，症状重且典型，连续时间短，便于观察比较。此法只适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物。常用的受体拮抗剂有纳洛酮，亦可用环丙羟丙吗啡。

3、生殖毒理学：reproductivetoxicology，主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定-生殖毒性试验。发育毒理学：Developmentaltoxicology，主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定-发育毒性试验，其中主要为致畸试验。胚胎毒性：embryotoxicity，指药物对胚胎的选择毒性作用。在必然剂量时，仅对胚胎有毒性作用而对母体无毒性作用。平常可表现为全部对胚胎生长不利的毒性作用，如胚胎死亡，胚胎生长迟缓，畸形以及出生后功能不全。拥有这些作用的物质称为胚胎毒物。外源化学物：xenobi

4、otic，是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内表现必然生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”，包括药物、农药、食品增加剂、化工产品及环境化合物等。存储毒性：Cumulativetoxicity，当较长时间连续屡次给药，也许说给药的时间间隔和剂量高出机体除掉药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量高出排出的速度或总量的现象。这时，药物就有可能在体内逐渐增加并储藏起来产生毒性。选择毒性:Selectivetoxicity，指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他生物无害，或只对机体内某一器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。代偿能力：当体内组织或器官局

5、部发生病变时，病变处功能降低，此时非病变处组织经过自己功能的加强来填充病变处功能不足的能力。最大无作用剂量：Maximumnon-effectdoseorconcentration,即ED0或EC0，指药物在一准时间内，按必然方式或路子与机体接触，用当前最矫捷的检测方法或观察指标，不能够观察到对机体有任何损害作用的最高剂量，亦称为“不能够观察到的效应水平”（Noobservedeffectlevel,NOEL）中毒阈剂量:Toxicthresholddoseorconcentration,指在一群试验动物中，只有少量个别动物的某项生理、生化或其他观察指标出现略微变化的最小剂量或浓度，又称最小中

6、毒量(Minimaltoxicdose)，一般略高于最大无作用剂量或浓度。急性毒作用带:Acutetoxiceffectzone,Zac，多数致死量与急性阈剂量之比值，其公式为：Zac=LD50/Limac，式中LD50代表毒性作用的上限，Limac为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。其比值的大小反响了急性阈剂量值距离LD50的宽窄，比值越大从急性阈剂量到惹起死亡的剂量距离越宽，化合物惹起死亡的危险性就越小，反之亦然。慢性毒作用带：Chronictoxiceffectzone,Zch，急性阈剂量与慢性阈剂量之比值，其公式为：Zch=Limac/limch，其比值越大，表示从慢性阈剂量至急性阈剂量

7、之间的距离越宽，即惹起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量范围越宽，发生慢性中毒的机遇就越多，反之亦然。QAU：QaulityAssuranceUnit，质量保证部门，指负责保证安全性研究机构的各项研究工作吻合本规定要求的机构。在GLP的组织结构中，QAU占有比较重要的地址，它是独立于课题组之外而直接向总管理者负责的一个常设机构。QAU人员应当是熟悉业务的专家，而且要认识所检查课题的任务和计划，QAU要为每一课题指定一名检查负责人。SOP：StandardOperatingProcedures，标准操作规程：为了获得正确的实验数据，必定要求正确而且一致的操作，所以对全部实验操作应所实用SOP加以详尽规定

8、。SOP是研究室的技术法规，是GLP最重要的工作软件，它表现研究室平常建设的成就，也反响研究室的技术水平。急性毒性：acutetoxicity是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触药物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。质反响：quantalresponse，用于表示化学物质在集体中惹起的某种毒效应的发生比率。属于计数资料，没有强度的差别，不能够以详尽的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、生病或未生病等，称为质反响。近似致死量:approximatelethaldose,ALD，是介于最小致死

9、量minimumlethaldose,MLD）与最大非致死量（maximumnon-lethaldose,MNLD）之间的剂量，其中MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅惹起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5；MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，指药物不惹起实验动物死亡的最大剂量，能够表示为LD0.SPF动物:specificpathogen-freeanimal,SPF，是指无特定病原体动物，指机体内无特其他微生物和寄生虫存在的实验动物。悉生动物：Gnotobioticanimal，对无菌动物人工投以某些已知微生物(一般为埃希大肠杆

10、菌、葡萄球菌及乳酸杆菌等)而获得。依照投入已知菌的种类，分别称为单菌、双菌、三菌或多菌动物。存储系数：accumulationcoefficient，是多次给药使多数动物出现死亡的存储剂量（LD50(n)）与一次给药使多数动物出现死亡的剂量LD50(l)）的比值，即：K=LD50(n)/LD50(l)。脏器系数：Theorgancoefficient，器官重量在进行统计学办理常常表示为单位体重的重量，即器官系数。毒代动力学：Toxicokinetics,TK，是一门新兴的涉及药物代谢动力学和毒理学研究的边缘学科，是在毒性剂量条件下进行的研究，用于讲解毒性试验，为药物的安全性供应议论依照，而不是

11、描述药物的基本药物动力学参数的特点。突变作用：mutagenesis，生物体遗传物质发生急剧的遗传学变化，以致可遗传的表型变异，其表型变异为不能逆的，这类现象称为突变作用。突变作用可视为DNA结构在任一水平上碰到破坏，并由此造成了体细胞或生殖细胞中的遗传信息的改变。广义地包括基因突变和染色体畸变。移码突变：frameshiftmutation，指DNA多核苷酸链上碱基序列中扔掉一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生改正，以致使三联密码转录和翻译时，发生很多遗传信息的改变。多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉素B1等都能惹起插入型移码突变。变换型突变

12、：transition，指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤置换腺嘌呤或相反）或嘧啶互相取代（胞嘧啶取代胸腺嘧啶或相反）所惹起的突变。DNA转录时可惹起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生改正，如亚硝酸可惹起这类突变。染色体畸变：chromosomeaberration，药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体结构与数量的变化称为染色体畸变，用光学显微镜能够直接进行观察。碱基作用物：如烷基硫酸酯、N-亚硝基化合物、环状化合物及卤代亚硝基脲，其共同特点是拥有较强的反响活性，易使DNA分子中的碱基发生烷化作用，形成共价结合的加成物。多倍体：p

13、olyploid，正常的生殖细胞染色体为单倍体，体细胞为双倍体，在突变细胞中，染色体呈整倍的发生变化，以致形成三倍体、四倍体二倍体以上统称为多倍体。间接致突变物：indirect-actingmutagen，有的药物，自己不惹起突变，必定在体内经过代谢活化后才拥有致突变作用，则称为间接致突变物。间接致突变物属于药物致突变物的一种。碱基近似物：有些药物的化学结构与DNA链上四种天然碱基特别相似，称为碱基近似物，如5-溴脱氧尿苷嘧啶核苷与胸腺嘧啶相似，2-氨基嘌呤与鸟嘌呤相似。如这些碱基近似物在DNA合成期中存在，能与天然碱基竞争，取代其地址，从而掺入DNA分子中。微核：micronucleus，

14、骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变以致断裂。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比一般细胞核要小，故称之微核。观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物可否拥有致突变作用。但由于骨髓细胞中缺乏代谢活化酶系，对间接诱变物反响较差。程序外DNA合成：unscheduleDNAsynthesisUDS，正常细胞在有丝分裂过程中，仅在S期进行DNA复制合成，当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在S期之外的时期，这类合成称为程序外DNA合成。基本方法是测定S期之外3H-胸苷掺入胞核的量，这一掺入量可反响DNA损害后修复合成的量。一般使用人淋巴细

15、胞或啮齿动物肝细胞等不处于正在增殖的细胞较为方便，否则就需要人为地将细胞阻断于G1期，使增殖同步化。二.解答题1.化学致癌物的分类有多种分类方法，比方：按致癌物的化学性质分类：有机化学致癌物，无机化学致癌物按致癌作用体系分类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物国际癌症研究所(IntenationalAgencyforResearchonCancer，IARC)将化学物按对人致癌的凭据强度将致癌物分为四大类：1.第一类是对人必然的致癌物，有足够的流行病学凭据支持接触因素与癌症发生的因果关系。2.第二类分为AB两组：A组包括对人很可能（probably）是致癌的物质，此类物质有必然的流行病学凭据表示

16、其可能致癌。B组包括对人可能（possible）是致癌的物质，此类物质的流行病学资料不够充分也许缺乏。第三类是指对人的致癌性尚不能够确定的化学物，此类物质缺乏人类致癌的资料。第四类指对对人类很可能不致癌的物质，此类物质对人及动物的致癌性凭据不充分。2.化学致癌三阶段理论惹起阶段、促长阶段和恶性进展阶段。1.惹起阶段：致癌物直接作用于DNA的初级序列，惹起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不能逆的遗传性改变，引起细胞突变的因素称为惹起剂。2.促癌阶段：细胞经第一阶段变成惹起细胞后，在某些因素作用下，以有对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，

17、即良性肿瘤，如乳头状瘤或腺瘤。3.恶性进展阶段：随着恶性度的增加，肿瘤细胞开始获得一些新的性质，如高度侵袭性、转移生长性、无规律性以及迅速生长和特有的对激素的反响性等。这些细胞可溶解和穿透组织的基底膜，能够在血流中生计并对免疫系统产生抗性，能耐受好多治疗药物的毒作用，刺激血管的再生，产生新的血管使肿瘤细胞能从血液中获得营养物和氧分，最后无论宿主如何试图破坏它，肿瘤都能存活下来其实不断地恶性进展。3.何谓恶性转变试验？转变后的细胞表型有哪些改变？培养细胞恶性转变试验是指对培养细胞引起与肿瘤形成相关的表型改变。常用叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞，或其他哺乳动物细胞。此种表型改变是因致癌物所致核型改变

18、的结果，其改变包括细胞形态、细胞生长能力、生化表型等变化，以及移植于动物体内形成肿瘤的能力。4.致畸作用的毒理学特点及其议论方法特点：1.器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期或要点期，在这时期恩赐拥有致畸作用的药物，可能造成形态结构异常。2.剂量与效应关系较为复杂：在器官形成期与拥有发育毒性的药物接触，能够出现畸形，但也可惹起胚胎致死。当剂量增加时，毒性作用加强，常常胚胎致死作用加强更明显。胚胎死亡增加，畸胎数却所以减少。某种致畸物能够惹起必然的畸形，但在同一条件下，恩赐更高的剂量，其实不出现同一种类的畸形。可能由于较高剂量常常造成较为严重的畸形，较低剂量一般惹起轻度畸形，而严重畸

19、形有时可掩盖轻度畸形。致畸作用的剂量反响曲线较为陡峭：最大无作用剂量与100致畸剂量之间距离较小，一般相差1倍，曲线斜率也较大。常常100致畸剂量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，即惹起母体死亡。3.物种差别以及个体差别在致畸作用中较为明显：同一致畸物在不相同动物其实不用然都拥有致畸作用，惹起畸形的种类也不一致。议论方法：致畸敏感期毒性试验：确定药物可否拥有胚胎毒性或致畸性。在这一阶段，药物对生殖过程的影响不是作用于生殖细胞的结果，而是胚胎直接碰到药物影响的结果，致畸性药物制药能穿透子宫或胎盘到达必然浓度，即可对胚胎发育产生影响，出现致畸作用或胚胎毒性。所以，致畸作用研究的阶段主要限于胚胎细胞分化

20、至器官形成阶段。每组孕大、小鼠20只，孕兔10只，剂量为高中低三个剂量，限度剂量为1g/kg，高剂量应有母体毒性反响，低剂量应为无母体和胚胎毒性反响，一般为临床拟用剂量的某些主量，给药路子原则上与临床用药路子相同，不宜采用腹腔注射。在胚胎器官形成期连续给药，大鼠孕后6-15天，小鼠6-15天，家兔6-18天。同时设溶媒比较和阳性比较。自然分娩前1-2日（大鼠受孕后19-20天，小鼠18-19天，家兔第29天）处死动物，剖腹取出子宫及胎仔，记录黄体数、活胎数、活胎重、死胎数（吸取胎、早期死亡胚胎和后期死亡胚胎的总和）等。交配前交配妊娠未给药雌性动物雌性动物在6-15天给未给药雄性动物药（大小鼠）

21、，在第20天处死幼仔和胎儿围产期毒性试验：检测受试药物可能对胚胎发育后期、母体妊娠、分娩过程、哺乳和幼仔在再生时期存活和生长发育的影响。给药时间是围绕分娩前后及泌乳期。交配前交配未给药雌性动妊娠雌性动物大鼠、授乳雌性动物给药物小鼠于妊娠第至断奶后处死未给药雄性动15天开始给药，幼仔和胎儿物至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠），家兔于妊娠第22天开始给药，至分娩后31天。5.何谓非遗传毒性致癌物？试述其分类和各种的主要致癌特点指没有直接与DNA共价结合的能力，不改变DNA的初级序列，即对遗传物质没有影响的一类致癌物。致癌作用体系主若是促进细胞的过分增殖。1.促长剂：自己并无致癌性，但可使化学物

22、引起突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用或在致癌物作用此后，这类物质屡次作用于细胞，拥有促进癌的发生或加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。2.细胞毒物：能以致细胞死亡的物质可惹起代偿性增生，以致发生肿瘤。3.激素：雌性激素和搅乱内分泌器官功能的物质可惹起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增加。4.免疫控制剂：如巯唑嘌呤等免疫控制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。5.固态物质：动物皮下包埋塑料后，经过较长的暗藏期，能够致瘤子形成，6.过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可引起肝肿瘤。如降血脂药安妥明、降脂异丙酯等。6.药物依赖性分为

23、哪两种？分别表达其议论方法及其原理身体依赖性（physicaldependence），又称生理依赖性（physiologicaldependence），是由于屡次用药所造成的一种适应状态，中间止用药后产生一种强烈的身体方面的损害，即戒断症状（abstinencesyndrome），变现为精神和身体方面一系列特有的症状。精神依赖性（psychicdependence）：又满意理依赖性（psychologicaldependence），是指用药后令人产生快乐、满足或欣快感，并在精神上驱遣该用药者形成一种周期性地或连续用药的欲望，产生强迫用药行为，以获得满足或防备不适感。精神依赖者断药后不出现生理戒

24、断症状。议论方法及其原理：身体依赖性议论方法：自然戒断试验、督促戒断试验、取代试验。自然戒断试验原理是连续给于动物一段时间的受试药后突然停药，观察动物出现的戒断症状，与同类代表药物对照较，依照戒断症状的严重程度判断受试药的依赖性潜力。取代试验原理是恩赐实验动物各种代表性药物（吗啡、苯巴比妥或巴比妥钠）使之产生身体依赖性后，停止恩赐这些代表药，替之以受试药，观察记录动物可否发生戒断症状及其发生程度，以判断受试药可否拥有近似代表药的依赖性潜力。督促戒断试验原理是短期内给与动物大剂量受试药物，尔后注射一剂受体拮抗剂，观察和记录恩赐受体拮抗剂后动物出现的戒断症状及其程度，此法只适用于有竞争性受体拮抗剂

25、的阿片类药物。精神依赖性议论方法：自己给药试验、药物鉴别试验、条件性地址偏爱试验、行为敏化试验。自己给药试验原理：拥有精神依赖性的药物对觅药行为和用药行为都有加强效应，这一效应可经过自己给药实验来判断，是当前国际上通用的议论药物依赖性潜力的试验方法。药物鉴别试验：依赖性药物令人产生的情绪效应如欣快、满足感等，属于主观性效应。拥有主观性效应的药物能够控制动物的行为反响，使之产生鉴别行为效应。本试验可正确判断受试物可否属于阿片类药物，以及产生精神依赖性潜力大小。条件性地址偏爱试验：依照巴甫洛夫的条件反射学说，若是把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性条件刺激如某特定环境屡次练习此后，后者即可获得奖赏特点。

26、屡次几次将动物给药后放在一个特定的环境中，如药物拥有奖赏效应，则特定环境就会拥有了奖赏效应的特点，动物在不给药的情况下仍旧有对此特定环境的偏爱。7.较常用的议论肝毒性的血清酶学指标有哪些？ALT(GPT)谷丙转氨酶：存在于细胞质可溶部分，肝组织中含量为血清中的10倍，当肝细胞发生炎症或坏死时，肝细胞内的GPT可进入血液以致血中含量增高，血清中GPT含量增加与肝细胞的病变程度大体平行，故对判断肝脏损害有较重要的意义。总胆红素：胆红素由红细胞裂解而转变释出，血中大多数胆红素与白蛋白相结合，称为游离胆红素，胆红素在肝脏中与葡萄糖醛酸结合成水溶性的结合物，称为结合胆红素，经过胆寒管进入到胆汁中，两者合

27、称为总胆红素。在肝胆管拥堵或肝细胞损害的情况下，胆红素反流入血液出现高胆红素血症而使组织黄染。碱性磷酸酶：存在于骨、肝和肾脏中，也存在同工酶。成骨细胞活性加强、肝功能损害、胆汁淤积时该酶的活性高升，而营养缺乏时，该酶的活力下降。白蛋白：血清中白蛋白全部由肝细胞制造，拥有保持胶体浸透压的功能，当降低至3g时，一般均会出现全身性水肿，常有于蛋白质摄入不足、合成功能不全（如肝脏实质性病变）、耗资或扔掉过多等情况。ALT，AST，ALP，GGLP，5ND，SDH，OCT谷丙转氨酶，谷草转氨酶，碱性磷酸激酶，r-谷氨酰转肽酶，5-核苷酸酶山梨醇脱氢酶，鸟氨酸氨甲基转移酶8.结合实例论述药物对肾脏的毒性作

28、用体系1.直接肾毒性作用：指肾脏毒物经过搅乱生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。如汞剂中的汞离子与线粒体膜上含巯基的蛋白质结合而破坏线粒体，所致病理改变主要为近曲小管上皮细胞污浊、肿胀和坏死，严重时累及整个肾小管和肾小球，间质也出现水肿和炎症细胞浸润。2.免疫反响：某些肾脏毒物进入体内，作为一种全抗原（如抗血清），可与机体产生的抗体结合成为抗原-抗体复合物，作用于肾小球基膜而惹起病变；另一些毒物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参加下，对肾小球基膜发生免疫反响。如三甲双酮等经过免疫介导惹起肾小球肾炎。3.肾小管管腔拥堵：肾小管机械性拥堵，能够

29、致其功能丧失，使肾小管变性、坏死。如噻嗪类利尿药可惹起尿酸结石。4.血流动力学改变：血流动力学的改变与肾脏功能和病理变化有亲近关系。如长远过分使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等，能够致慢性间质性肾炎。9.影响化学物毒性作用的因素有哪些？剂量：毒性反响毒物的剂量与机体反响之间的关系，所以惹起机体某种有害反响的剂量是衡量毒物毒性的指标。毒性较高的物质，只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成必然的损害；而毒性较低的物质，则需要较高的剂量或浓度才能表现毒性作用。接触路子：多数情况下，外源化学物需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性，而同一种外源化学物经由不相同路子

30、（口，皮，呼吸道）与机体接触时，其吸取系数（即入血量与接触量之比）是不相同的。1.药物的理化性质，包括：结构功能团、基团的电荷性、光学异构、脂水分配系数、电离度、溶解度这6个理化性质方面与毒性作用的关系2.受试动物的种属及个体差别，包括实验动物的种属和品系与毒性反响、实验动物个体因素与毒性效应、动物疾病因素与毒性效应3.药物赋形剂，增加剂4.给药路子5.环境因素10.损害作用拥有哪些特点？1.机体的形态正常、生长发育过程碰到严重影响，寿命亦将缩短。2.功能容量降低。3.对外界不利因素的易感性加强，对应激状态的代偿能力下降4.机体保持内环境稳态能力下降且为不能逆5.从药物在机体内代谢过程和生化变

31、化的角度来看，损害作用还应拥有以下特点：随着药物与机体接触剂量的增加，机体对该物质的代谢转变速率降低或该物质由体内除掉速度变慢；机体各种物质代谢过程中拥有要点意义的酶被控制，或某些酶系统的相对活力发生改变。由于某些没被控制，与其相关的天然底物在体内浓度增高，或及在负荷试验中对专一性底物的代谢能力降低，如胆碱酯酶。11.试述毒性作用的分类局部作用和全身作用局部作用是指药物对与机体最初接触的部位所造成的直接损害作用。全身作用是指经吸取、分布至机体的其他部位后才产生的损害作用。可逆作用和不能逆作用可逆作用指停药后可自行消失的毒性作用。不能逆作用是指停药后仍连续存在甚至进一步发展的毒性作用，比方某些实

32、质性损害。速发生用和迟发生用速发生用指在一次接触后段时间内即惹起的损害作用。迟发生用则在必然的时间间隔后才发生，甚至停药后才发生。变态反响和特异质反响变态反响是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反响，由于既往已被该类药物致敏所致。特点：1.过去有接触史。2.不呈典型的S型剂量反响曲线。特异质反响：指机体对药物的一种遗传性异常反响。12.试述毒性作用的常用参数毒性上限指标：惹起实验动物急性中毒死亡的剂量（或浓度），是评价药物毒性和危险性的一类重要参数。包括绝对致死量（浓度）：LD100或LC100，指药物惹起一群实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。多数致死量：LD50或LC50，指药物能惹起一群

33、实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。最小致死量（MLD）或浓度(MLC)，LD10或LC10指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅惹起个别动物死亡的剂量或浓度。最大耐受量（MTD）或最大耐受浓度(LD0或LC0)，指药物在实验动物中不惹起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。致死剂量或致死浓度（LD或LC），指抽象的表示药物对实验动物惹起死亡的剂量或浓度。毒性下限指标：有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用的剂量。包括急性阈剂量或阈浓度（Limac），指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度慢性阈剂量或阈浓度(Limch)：指长远连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度最大无作用剂量或浓度（ED0或EC0），指药物

34、在一准时间内，按必然方式与机体接触，按当前最矫捷的检测方法或观察指标，不能够观察到任何损害作用的最高剂量。最小有作用剂量，亦称中毒阈剂量，是指能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反响的最低剂量。毒作用带：表示一种药物的毒性。一般用药物的多数致死量与急性毒性或长远毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值来表示。包括急性毒作用带（=LD50/Limac），和长远毒性作用带=(Limac/limch)。13.A型损害性反响与B型损害性反响有何异同？1.A型是一种过性的，在常用剂量下出现的药理作用的延伸。2.B型为完满异常的反响。A型B型可展望性+剂量相关性+发生率高低死

35、亡率低高治疗调整剂量停药14.试述LD50测定的意义1.LD50是药物重要特点性参数之一，常被用来判断药物对机体的毒性程度，其数值越大，说明该药物越安全。有助于计算其他相关的毒性参数：急性毒作用带（Zac）=LD50/Limac；治疗指数（TI）=LD50/ED503.为药物急性毒性分级依照。4.为长远毒性试验、特别毒性试验和临床药理议论供应指标及剂量设计依照。5.为毒效应靶器官确定和体系解析供应线索。6.作为药物生产过程中的质量监控的检测措施。15.试述实验动物按微生物控制标准的分级实验动物按微生物控制分类法，可分为一般级动物CV、干净动物CL、无特定病原体动物SPF、无菌动物GF和悉生动物

36、五级。16.试述长远毒性试验中主要的血液生化学指标及其意义1.氨基转移酶：ALT，其含量与肝细胞病变程度大体平行，对于判断肝损害有重要意义；AST，在心肌中含量较高，可用于辅助诊断心肌炎、心肌拥堵等疾病。2.总胆红素：当肝胆管拥堵或肝细胞受损的情况下，胆红素会返流入血液出现高胆红素血症而使组织黄染。3.碱性磷酸酶：成骨细胞活性加强、肝功能损害、胆汁淤积时该酶活性高升，而营养缺乏时下降。4.尿素氮：指示肾功能损害、痛风和肌肉损害等。5.乳酸脱氢酶：依照同工酶谱解析可判断什么组织损或器官出现损害6.血糖：相关激素水平和腺体功能。7.蛋白：包括白蛋白，球蛋白，血红蛋白，测定详尽蛋白质有时更显得有指导

37、意义，血清中白蛋白全部由肝细胞制造，白/球比率为11.5，比率倒置会在肝脏后期病变。8.电解质：钠，钾，钙，氯，磷酸根离子等9.肌酸磷酸激酶：肌肉异常、心肌拥堵和肺循环异常时改酶增高10.R-谷氨酰转肽酶：肝胆疾病指标17.基因突变有哪些常有的种类？包括：点突变：变换型突变和颠换型突变；移码突变变换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代，DNA转录时可惹起一个RNA密码子的改变。颠换型突变：DNA多核苷酸链上的碱基，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，结果也是多肽链中一个氨基酸的改正。移码突变：指DNA多核苷酸链上碱基序列中扔掉一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果

38、使突变位点以下的碱基序列发生改正，以致使三联密码转录和翻译时，发生很多遗传信息的改变。18.Ames试验原理及方法议论原理：利用组氨酸弊端型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某受试物作用下回复突变成野生型的一种测试方法。组氨酸弊端型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能够生长，但在加有突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成菌落，经过计数菌落出现数量就可以估计药物诱变性得强弱。优点：可用来作为诱变指示物的微生物有噬菌体、细菌和真菌等；微生物拥有生殖快、个体数量多、简单观察检出等特点，而且方法较为敏感、检出

39、率较高、试验周期短、花销也较低。弊端：微生物是单细胞生物，与哺乳动物及人类有较大的差别；有些受试物，在体外其实不直接拥有致突变性，而在体内形成的代谢产物却拥有致突变作用，就会得出“假阴性”的结论。反之则可能得出“假阳性”结论。19.Ames试验菌株判断及试验方法1.组氨酸营养弊端判断：培养基分两组，一组加入组氨酸和生物素，另一组只加入生物素。在无组氨酸的培养基中无法生计的即为组氨酸营养弊端型菌株。2.深粗糙型（rfa）判断（结晶紫抑菌试验）方法：于琼脂平皿上滴加0.1%结晶紫溶液，竖起平皿，让结晶紫溶液顺平皿流下。在与结晶紫溶液流下的方向垂直划线接种试验菌株。培养2448小时，观察生长情况。在

40、结晶紫溶液浸透区出现抑菌，证明试验菌株有rfa突变存在，意味结晶紫大分子进入菌体并杀死细菌。3.uvrB缺失的判断（紫外线敏感试验）方法：将受试菌液在琼脂平皿上划线，用黑纸覆盖培养皿的一半，尔后在紫外灯下照射，培养小时。若是经紫外线照射部分无细菌生长，则说明对紫外线敏感，亦即此菌株拥有uvrB缺失的特点。4.R因子测定（氨苄青霉素耐药试验）方法：在琼脂平皿上滴加氨苄青霉素溶液，不含R因子的菌株在氨苄青霉素周围有一世长控制区，含R因子的菌株因拥有抗氨苄青霉素的作用，故无控制区。5.自觉回变数测定方法：取受试菌株新鲜培养液加到顶层琼脂中，摇匀，迅速倾入基层葡萄糖平皿上，培养48小时，计数自觉回变菌

41、落数。菌株组氨酸需rfa突变unrB缺失R因子自觉回变要菌落数TA97+90-180TA98+15-60TA100+75-200TA102+240-360野生型20.微核试验的原理及方法原理：骨髓细胞经致突变物作用，染色体发生畸变断裂，其断裂碎片在分裂间期留在子代细胞内形成微核，所以观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物可否拥有致突变作用。方法：一般选择NIH小鼠，每组10只雌雄各半的性成熟动物，分高1/2LD50）、中、低三个剂量给药，给药路子尽量与临床拟用路子相同，以溶媒为阴性比较，已知能引起微核率高升的药物（常用环磷酰胺）作为阳性比较，进行试验，骨髓采样，骨髓直接涂片法涂片，固定，染色，镜检。21.果蝇伴性隐性致死试验的原理及结果判断原理：是利用隐性基因在伴性遗传中的交织遗传特点而设计的。雄性果蝇