核酸药物行业分析

1、核酸药物行业分析制订计划和实施、控制营销活动对目标市场、定位和营销组合的思考与决策，最后要形成营销计划，作为营销行动的依据。“营销计划”是一个统称，一般分为品牌营销计划，即关于单个品牌的营销计划；产品类别营销计划，关于一类产品、产品线的营销计划，已经完成、认可的品牌计划应纳入其中；新产品计划，在现有产品线增加新产品项目、进行开发和推广活动的营销计划；细分市场计划，面向特定细分市场、顾客群的营销计划；区域市场计划，面向不同国家、地区、城市等的营销计划；客户计划，是针对特定的主要顾客的营销计划。这些不同层面的营销计划，相互之间需要协调、整合。从时间跨度看，营销计划可分长期的战略性计划和年度营销计划

2、。战略性计划要考虑哪些因素会成为今后驱动市场的力量，可能发生的不同情境，企业希望在未来市场占有的地位及应采取的措施。它是一个基本框架，由年度营销计划使之具体化。必要时，企业需要每年对战略性计划进行审计和修订。制订营销计划之后，企业或战略业务单位需组织力量落实，并对营销进程进行控制，以保证达成预定的营销目标。营销环境的特征（一）客观性环境作为企业外在的不以营销者意志为转移的因素，对企业营销活动的影响具有强制性和不可控性的特点。一般说来，企业无法摆脱和控制营销环境，特别是宏观环境，难以按企业自身的要求和意愿随意改变它，如企业不能改变人口因素、政治法律因素、社会文化因素等。但企业可以主动适应环境的变

3、化和要求，制定并不断调整市场营销策略。（二）差异性不同的国家或地区之间，宏观环境存在着广泛的差异，不同的企业之间，微观环境也千差万别。正因为营销环境的差异，企业为适应不同的环境及其变化，必须采用各有特点和针对性的营销策略。环境的差异性也表现为同一环境的变化对不同企业的影响不同。例如，中国加入世界贸易组织，意味着很多中国企业进入国际市场，进行“国际性较量”，而这一经济环境的变化，对不同行业与企业的影响并不相同。（三）多变性市场营销环境是一个动态系统，构成营销环境的诸因素都随社会经济的发展而不断变化。20世纪60年代，中国处于短缺经济状态，短缺几乎成为社会经济的常态。改革开放30多年来，中国曾遭遇

4、“过剩”经济，不论这种“过剩”的性质如何，仅就卖方市场向买方市场转变而言，市场营销环境已发生了重大变化。营销环境的变化，既会给企业提供机会，也会给企业带来威胁，虽然企业难以准确无误地预见未来环境的变化，但可以通过设立预警系统，追踪不断变化的环境，及时调整营销策略。（四）相关性营销环境诸因素之间相互影响、相互制约，某一因素的变化会带动其他因素的连锁变化，形成新的营销环境，新的环境会给企业带来新的机会与威胁。例如，竞争者是企业重要的微观环境因素之一，而宏观环境中的政治法律因素或经济政策的变动，均能影响一个行业竞争者加入的多少，从而形成不同的竞争格局。又如，市场需求不仅受消费者收入水平、爱好以及社会

5、文化等方面因素的影响，而政治法律因素的变化，往往也会产生决定性的影响。小核酸药物发展历程自二十世纪70年代以来，随着科学界对于机制的不断发现，小核酸药物开启早期的研发探索。1978年，哈佛大学科学家发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出反义核酸的概念（antisenseoligonucleotide,ASO）。1990年，Science和Nature分别报道了在体外筛选出可以与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链,即RNA适配体（RNAaptamer）。1998年，FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市。同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中

6、首次揭示了RNA干扰的作用机理（RNAinterference，RNAi），两人因此于2006年获得诺贝尔奖。随着RNAi机制获得诺奖，吸引了大量的科研力量、制药企业和资本聚焦于新领域，小核酸药物迎来了第一次快速发展。2006年，默沙东以11亿美元收购了Sirna。2007年，罗氏与Alnylam签订了一项价值高达10亿美元的协议，获得该公司RNAi技术。随后，多家大型制药药企纷纷布局，小核酸药物迎来了第一次商业化发展的高潮。在2010年左右，由于RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏，研发迟迟未有突破，导致大型制药企业纷纷撤资，行业发展遭遇瓶颈。2014年后，随着小核酸偶联递送系

7、统GalNac的发展，极大地促进和推动了小核酸药物发展的快速复苏。随着化学修饰和递送系统技术的成熟，小核酸药物迈入新的稳健快速发展时期。通过对核苷酸进行化学修饰可以提高核酸分子的稳定性并降低其免疫原性，递送系统技术的发展可以避免核酸药物被体内的核酸酶降解，提升药物进入细胞的效率。随着化学修饰技术的突破和GalNac递送系统的出现，初步解决了小核酸药物的不稳定性和缺乏有效递送系统的问题，行业再次迎来研发热潮。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自主研发或合作引进管线等方式布局小核酸药物领域，与此同时，

8、资本市场也在助力相关公司发展。核酸药物核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾

9、病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。小核酸药物治疗原理1990年，核酸适配体技术正式诞生，与ASO、RNAi技术共同作为20世纪末的小核酸领域的重要发现。核酸适配体（nucleicacidaptamer）是人工合成的短单链DNA或者RNA序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。核酸适配体药物的作用主要基于三方面实现：作为抑制剂阻止疾病相关靶标的相关作用；作为激动剂激活目标受体；作为靶向分子载体递送其它药物至目标细胞或组织。核酸适配体药物的合成筛选主要围绕SELEX技术（systematicevolutionofligandsbyexponentiale

10、nrichment），主要包含了：结合、分离、重获、放大几个关键步骤。核酸适配体的合成与筛选可基于不同的层面进行：包括纯化蛋白、整个细胞以及活体。小激活RNA（smallactivatingRNA）指一段可以激活基因表达的双链RNA，其结构与siRNA相似，但作用不同。它能靶向作用于基因启动子/增强子区域，在转录水平上调基因表达。1969年，Britten等发现基因组非编码区转录出的RNA能够激活一类基因的表达，并提出激活RNA的概念；2006年，saRNA才被李龙承等人正式发现并命名。向导RNA（singleguideRNA）为单链RNA，约20个核苷酸的长度。是CRISPR基因编辑工具的核

11、酸部分。CRISPR/Cas9是目前最热门的基因编辑工具之一，CRISPR/Cas9基因编辑系统包括sgRNA和Cas9核酸酶，sgRNA引导Cas9（或Cpf1）核酸酶对特定的基因位点进行双链切割，以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。小核酸药物应用前景目前，获批上市的药物主要为两大类，小分子和抗体药物。尽管小分子化药有易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜等优势，但是其研发受到靶点可成药性的限制。与小分子化药相比，抗体药物可作用的靶点蛋白种类更多，且可通过蛋白质工程技术提升其亲和力降低毒性等。但是抗体类药物

12、拥有分子结构更加复杂、生产成本更高、通常需通过注射给药等劣势，并且抗体药物通常只能与细胞膜表面或细胞外的蛋白质发挥作用，使得其应用受到一定限制。小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。与这类传统药物相比，小核酸药物以mRNA或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重的优势。小核酸药物从转录后水平实现基因的表达调控，能够特异性地作用于致病基因转录的mRNA，从疾病的上游调控致病基因的表达，并且可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有“有的放矢”及“治标治本”的特点。此外，核酸药物递送系统不断革新，可以有效地将核酸药物递送至靶器官，真正

13、实现靶向给药。小核酸药物的作用对象为mRNA，以siRNA药物为例，当靶标mRNA被降解后，RNA诱导的沉默复合体可以循环工作，参与下一轮靶标mRNA的降解。因此，小核酸药物得以实现在细胞内较长时间的作用。此外，核酸药物的化学修饰技术不断革新，包括磷酸骨架修饰、糖基修饰和碱基修饰等，可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性。小核酸药物是基因组学和功能基因组学发展至今的最大获益领域。小核酸药物的设计可以实现直接针对疾病基因（mRNA）序列的数字化设计，从而摆脱了传统药物的大规模筛选周期，使药物设计得以主动进行，研发成功率相对较高。核酸药物的化学修饰、递送系统及药

14、物研究均具有平台性，全球小核酸药物已建立了以递送技术、稳定化修饰为核心的小核酸药物研发技术平台。理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括很多传统药物无法成药的靶点。目前小核酸药物研发设计的适应症非常广泛，包括遗传疾病、肿瘤、抗感染、自身免疫及代谢性疾病等。mRNA疗法发展历程自1961年发现mRNA以来，mRNA的疾病治疗潜力不断被挖掘。早期科学家们主要研究mRNA的实验室合成技术，探索mRNA天然结构域。1987年，RobertMalone进行了一项具有里程碑意义的实验，他将mRNA与脂肪滴混合，并发现这种mRNA可以

15、被青蛙胚胎细胞吸收，这一发现奠定了RNA可以被视为药物递送到人体中以表达各种蛋白质的基础。20世纪70年代以来，递送系统不断被优化和更新，人们越来越关注mRNA进入人体后的免疫反应。研究发现核苷修饰可以降低mRNA的免疫原性，能够被人体接纳以治疗疾病。随着mRNA治疗疾病的能力被挖掘，不同的mRNA疗法方兴未艾，包括替代疗法、mRNA疫苗、免疫疗法、基因编辑疗法等，不同疗法已开展临床前期的人体试验，特异性针对不同疾病的mRNA疫苗和成熟的递送系统也被开发，未来可能被大规模发展用于疾病的预防和治疗。mRNA疗法突破传统疗法的多种限制，有可能成为替代传统治疗的新型治疗手段。核酸药物市场规模随着20

16、16年两款ASO药物的上市，打破了多年药物市场的沉寂。小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。目前上市的小核酸药物中，按照药物类型，ASO药物上市早，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中的份额较高，达到近80%。按照适应症，其中脊髓性肌萎缩是目前商业化最为成功的适应症，2021年该适应症仅有一款药物，却贡献了近20亿美元的销售。总体来看，目前上市产品均聚焦在罕见病适应症领域，商业化成功的同时也践行

17、了解决临床需求和痛点的初衷，但也从侧面揭露出目前小核酸药物市场缺乏患者群体较大的适应症的现状。值得注意的是，凭借小核酸独特的作用机制，其在众多适应症拥有更大的开发潜力和临床价值，临床在研管线中不乏针对肿瘤、糖尿病、乙肝等大病种的临床试验，将极大地弥补商业化重磅品种乏力的现状，支持小核酸药物市场未来的发展。小核酸药物治疗原理小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括RNAi药物和ASO药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。机体内源的RNAi的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA后，与蛋白质结合形成s

18、iRNA诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。市场细分战略的产生与发展市场细分是1956年由美国营销学者温德尔，斯密于产品差异和市场细分可供选择的两种市场营销战略一文中，在总结西方企业营销实践经验的基础上提出的。市场细分不单纯

19、是一个抽象理论，而且具有很强的实践性，顺应了第二次世界大战以后美国众多产品市场转化为买方市场这一新的形势，是现代企业营销观念的一大进步。从总体上看，不同的市场条件和环境，从根本上决定企业的营销战略。市场细分理论和实践的发展经历了以下几个阶段。（一）大量营销阶段早在19世纪末20世纪初，即资本主义工业革命阶段，整个社会经济发展的中心和特点是强调速度和规模，市场以卖方为主导。在卖方市场条件下，企业市场营销的基本方式是大量营销，即大批量生产品种、规格单一的产品，并且通过广泛、普遍的分销渠道销售产品。在这样的市场环境下，大量营销的方式降低了产品的成本和价格，获得了较丰厚的利润。企业没有必要研究市场需求

20、，市场细分战略也不可能产生。（二）产品差异化营销阶段20世纪30年代，发生了震撼世界的资本主义经济危机，西方企业面临产品严重过剩，市场迫使企业转变经营观念。营销方式从大量营销向产品差异化营销转变，即向市场推出许多与竞争者在质量、外观、性能和品种等方面不同的产品。产品差异化营销较大量营销是一种进步，但是由于企业仅仅考虑自己现有的设计、技术能力，忽视对顾客需求的研究，缺乏明确的目标市场，因此产品营销的成功率依然很低。由此可见，在产品差异化营销阶段，企业仍然没有重视对市场需求的研究，市场细分仍然缺乏产生的基础和条件。（三）目标营销阶段20世纪50年代以后，在科学技术革命的推动下，生产力水平大幅度提高

21、，产品日新月异，生产与消费的矛盾日益尖锐，以产品差异化为中心的推销体制远远不能解决西方企业所面临的市场问题。于是，市场迫使企业再次转变经营观念和经营方式，由产品差异化营销转向以市场需求为导向的目标营销，即企业在研究市场和细分市场的基础上，结合自身的资源与优势，选择其中最有吸引力和最能有效为之提供产品和服务的细分市场作为目标市场，设计与目标市场需求特点相互匹配的营销组合。市场细分战略应运而生。市场细分理论的产生，使传统营销观念发生根本性的变革，在理论和实践中都产生了极大影响，被西方理论家称之为“市场营销革命”。市场细分理论产生后经历了不断完善的过程。最初，随着“以消费者为中心”的营销理念日渐深入

22、人心以及个性化消费时代的到来，企业把市场不断细分，从而出现超市场细分理论（即一对一营销理论）。人们认为把市场划分得越细越能适应顾客需求，只要通过增强企业产品的竞争力便可提高利润率。但是20世纪70年代以来，能源危机和整个资本主义市场不景气，使不同阶层消费者的可支配收入出现不同程度的下降，人们在购买时更多地注重价值、价格和效用的比较。过度细分市场导致企业营销成本上升而减少总收益，于是反市场细分理论应运而生。营销学者和企业家认为，应该从成本和收益的比较出发对市场进行适度的细分，这是对过度细分的反思和矫正。它赋予了市场细分理论新的内涵，使其不断地发展和完善，对指导企业市场营销活动具有更强的可操作性。

23、20世纪90年代，在全球营销环境下，适度细分理论又被赋予了更新的内涵，适应了全球营销趋势的发展。全球营销力图尽可能地识别和满足世界各国消费者的共同需求，并希望以此获得更广阔的市场和更低的成本。而且，全球营销对于“需求”的理解更为深刻，它不是简单、一味地识别和满足消费者的现有需求，而是更为关注挖掘潜在需求，或在异国市场上引入并推行新的消费文化。与此同时，全球营销同样注意到各个国家和地区消费者需求之间的差异。因为分布于世界200多个国家和地区的全球消费者，拥有不同的语言和肤色，不同的风俗习惯，不同的宗教信仰，不同的行为方式。事实上，没有一家企业已经或者试图把触角伸向世界的每一个角落。它们都根据自身

24、的优势和劣势，寻求全球市场上的机会，选择那些能够比对手更好地提供产品或服务的细分市场作为目标市场，并与之建立互惠互利的交换关系，在满足其需求的同时求得自身发展壮大。营销调研的方法（一）确定调查对象调查对象的代表性直接影响调查资料的准确性。根据调研的目的及人力、财力、时间情况，要适当地确定调查样本的多少和确定调查对象。1、普查和典型调查普查是对调查对象进行逐个调查，以取得全面、精确的资料，信息准确度高，但耗时长，人力、物力、财力花费大。典型调查是选择有代表性的样本进行调查，据以推论总，体。只要样本代表性强，调查方法得当，典型调查可以收到事半功倍的效果。2、抽样调查当调查对象多、区域广而人力、财力

25、、时间又不允许进行普查时，依照同等可能性原则，在所调研对象的全部单位中抽取一部分作为样本，根据调查分析结果来推论全体。常用的抽样方法有：（1）纯随机抽样。完全不区别样本是从总体的哪一部分抽出，总体中的每个单位都有同等机会被抽取出来。如采用抽签法或乱数表法。（2）机械抽样。遵照随机原则，将全部调查单位按照与研究标志无关的一个中立标志加以排列，严格按照一定的间隔机械地抽取调查样本。由于样本在总体中分配较均匀，样本代表性也较大。（3）类型抽样。实行科学分组与抽样原理相结合，先用与所研究现象有关的标志，把被研究总体划分为性质相近的各组，以减低各组内的标志变异度，然后在各组内用纯随机抽样或机械抽样的方法

26、，按各组在总体中所占比重成比例地抽出样本。这种方法也叫类型比例抽样，样本代表性更大，可得到较纯随机抽样或机械抽样更精确的结果。（4）整群抽样。上述方法都是从总体中抽取个别单位，整群抽样则是整群地抽取样本，对这一群单位进行全面观察。其优点是比较容易组织，缺点是样本分布不均匀，代表性较差。（5）判断抽样。由专家判断而决定所选的样本，也称立意抽样。（二）收集资料调查收集第一手资料的方法，主要有以下几种。1、固定样本连续调查用抽样方法，从母体中抽出若干样本组成固定的样本小组，在一段时期内对其进行反复调查以取得资料。调查技巧可采用个别面谈、问卷调查、消费者日记或观察记录调查。固定样本连续调查能掌握事项的

27、变化动态，分析发展趋势。但如持续时间长，被调查者会感到厌烦。所以，对一般问题的调查，往往采用一次性调查，其方法包括观察法、实验法和询问法。2、观察调查由调查人员到现场对调查对象的情况有目的、有针对性地观察记录，据以研究被调查者的行为和心理。这种调查多是在被调查者不知不觉中进行的，除人员观察外，也可利用机械记录处理。如广告效果数据，国外多利用机械记录器来收集。直接观察所得的资料比较客观，实用性也较大。其局限性在于只能看到事态的现象，往往不能说明原因，更不能说明购买动机和意向。3、实验法在给定的条件下，通过实验对比，对营销环境与营销活动过程中某些变量之间的因果关系及其发展变化进行观察分析。如通过一

28、项推销方法在特定地区及时间的小规模实验，并用市场营销原理分析其是否值得大规模推行，即销售实验。4、询问调查按预先准备好的调查提纲或调查表，通过口头、电话或书面方式，向被调查者了解情况、收集资料。口头询问不仅能当面听取被调查者的意见，还可观察其反应，发现新问题，能在较短时间内获得可靠的资料；缺点是花费时间和人力较多，调查结果还会受调查人员的询问技巧及主观因素影响。电话调查取得信息最快，回答率也较高，而且同城电话费用也较低；不足之处是被调查对象限于通电话者，对问题只能得到简单的回答，有时不易得到被调查者合作。通信调查一般是将所要收集的资料设计成问卷，其调查面宽，能深入城乡各地，被调查者也有充分时间

29、考虑；主要缺点是回收率低、周期长，有时因误解问卷或不愿认真回答造成误差较大。营销计划的实施（一）有效实施计划的注意事项（1）有明确的行动方案。战略和计划的有效实施，要有详细、具体的行动方案，以帮助理解和清晰营销计划的关键性环境、项目和措施，正确地把任务、责任落实到个人、团队或部门。（2）可能需要调整组织结构。必须注意组织结构与任务、责任相一致，与自身的特点、环境相适应，根据战略和计划适时调整、优化组织结构。（3）要有完善的规章制度。必须明确与计划有关的环节、岗位和人员的责权利，明确具体要求和奖惩措施，建章立制进行约束和管理。（4）注意协调关键流程。为了有效实施战略和计划，做到行动方案、组织结构、规章制度等因素，尤其是相关机构、人员在大目标下协调一致，需要界定相互之间的工作关系，构建作业流程，保障操作层面相互配合。（二）影响计划实施的常见问题和原因（1）计划脱离实际。计划通常由专业计划人员负责制订，基层人员具