膜性肾病诊治进展课件

1、膜性肾病诊治进展膜性肾病诊治进展膜性肾病诊治进展概述膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。 特发性膜性肾病 分类 家族性膜性肾病 继发性膜性肾病 男性多于女性， 男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。概述膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。 特发性膜性肾病 分类 家

2、族性膜性肾病 继发性膜性肾病 男性多于女性， 男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。流行病学发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位吉林大学第二医院北京大学第一医院中南大学湘雅二院F. Yang ,P. Luo et al. Int Urol Nephrol (2015) 47:327333Fenfen Chu, Yinghong Liu Ren Fail, 2014; 36(4): 514519Ping Zhu, Hai-Yan Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 560566发病机制A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成

3、（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C 外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁Glassock RJ. N Engl J Med.2009;361:81-83.发病机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制B细胞的增殖及活化Richard J. Glassock. American Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 1 (July), 2010: pp 157-167Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21

4、, No 2 (March), 2014: pp 166-181临床表现肾病综合征： 70%80%；高血压： 20%40%；镜下血尿： 20%55%； 肾静脉血栓形成： 10%60%， 出现腰痛、血尿 肾功能突然恶化；肾功能不全： 4%8%，但其余大部分肾功正常。 疾病转归蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全诊 断肾活检 典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；M型磷脂酶A2受体（PLA2R）血清中检测抗PLA2R抗 体;肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-cont

5、aining 7A,THSD7A）预后差异？病理分期？.?Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11-21.2009年由美国波士顿大学Beck1等报道M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol。2011；22: 1137114382%19%specificity 89%Beck LH Jr, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关 PLA2R抗体 监测蛋白尿变化和预测缓解

6、率德国汉堡医学中心Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. J Am Soc Nephrol (2014)25: 135713661. Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.2.Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011PLA2R抗体： 预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. Clin J Am Soc Neph

7、rol(2014)9: 18831890德国汉堡医学中心prospective, open, multicenter study2014（n=118，血清PLA2R抗体阳性MN患者）实验终点：血清肌酐增长=25%或血清肌酐=1.3 mg/dl累计人数：69% with high levels ；25% with low levels. 平均时间：17.7 months （high levels） and 30.9 months （low levels）. anti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。The rest 30%.?血清PLA2R抗体阴性MN？

8、1型血小板反应蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）Markus G.del, Florian Grahammer,et al. N Engl J Med 2015;372:1073-75.原发性膜性肾病特异表达于足细胞Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.原发性膜性肾病新足细胞抗原靶点循环 1型血小板反应蛋白7A域 （THSD7A）抗体治 疗 策 略一般治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗治 疗 策 略分级评价原则Pei Y

9、, Cattran D, Greenwood C. Kidney Int 1992; 42:960966.治 疗 策 略分级治疗原则治 疗 策 略推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。(1B)建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。初始治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C)建议6个月治疗后仍未达到部分或

10、完全缓解者，停止使用CNIs 。(2C)若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议48 周内将CNI的剂量减至初始剂量的50 % ，全疗程至少12个月。(2C)替代治疗2012 KDIGO指南免疫抑制治疗Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 疗 策 略不推荐单独使用糖皮质激素治疗； (1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（M MF ）治疗； (2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗； (2D)不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。 (2C)对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。 (

11、2C)对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。 (2C)治疗无效2012 KDIGO指南免疫抑制治疗不推荐作为初始方案Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 疗 策 略一线治疗 静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.治 疗 策 略免疫抑制治疗替代方案 神经钙调素抑制剂( CNI)他克莫司CsA：3.5 - 5.0 mg/(kgd)，分两次口服，每12小时1次，与泼尼松0.15 mg/( kgd)合用，维持

12、6个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量； 对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年； 对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药1.5 mg/( kgd)； 建议常规监测CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104 - 146 nmol/L (谷水平)或333 - 500 nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。FK506： 0.05 - 0. 075 mg/( kgd)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6 - 12个月。 建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量B细胞抑制剂 利妥昔单抗（ Ritumximab ） 是针对B

13、细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡利妥昔单抗（ Ritumximab ）现有利妥昔单抗（ Ritumximab ）治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）B cell driven protocol(375mg/m2.w,共1次)治疗IMN的最佳方案？ Waldman M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009; 5:469-79.2002-2012利妥昔单抗（ Ritumximab

14、） 有效诱导缓解Ilse M, et al. Adv Chronic Kidney Dis2014 Mar;21(2):166-812015 Four doses protocol vs. B cell driven protocolPiero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.复合终点（complete or partial remission）单一终点（complete remission）132名IMN患者（2001-2013年）5年复发率On going利妥昔单抗（ Ritumximab ）vs. 环孢素（Cyclosporine）利妥昔单

15、抗+他克莫司vs.激素+环磷酰胺On going治 疗 策 略促肾上腺皮质激素（ ACTH ）主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用1,或诱导PLA2R受体免疫抑制2,从而降低尿蛋白水平。 1.Lindskog A, Ebefors K, Johansson ME, et al. J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J, et al.Drug Des Devel Ther. 2011;5:147-153.促肾上腺皮质激素（ ACTH

16、 ）.Claudio ponticelli et al. am j kidney dis.2006V47N2:233-4040 IU80 IUH.P. Acthar GelMichelle A. Hladunewich1, et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577甲强龙+细胞毒药物合成ACTH合成ACTH梅奥诊所（n=20）意大利（n=32）雷公藤多苷(TW).左科,刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志.(2014)23:507-511.刘志红,李世军等.肾脏病与透析肾移植杂志(2009) 19: 303-309.雷公藤多苷 VS 雷公藤多苷+小剂量激素TW+P VS FK506+PN=100N=84治 疗 策 略Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.特发性MN（符合免疫机制剂治疗标准）意大利方案：糖皮质激素/烷化剂（1B）初始治疗（1C）复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者（2C）CNI联合泼尼松：环孢素A：3。5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid，在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，继续治