NSCLC维持治疗研究的启示课件

1、NSCLC维持治疗的启示潮州市人民医院陈 冰NSCLC维持治疗的启示潮州市人民医院既往“观察并等待”模式的局限性假如100例接受一线含铂两药化疗75%临床获益(CR/PR/SD)38%接受二线治疗“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”Stinchcombe and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.既往“观察并等待”模式的局限性假如100例75%临床获益既往的研究证明：与仅接受一线治疗相比，接

2、受多线治疗可获得近2年的生存期Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.既往的研究证明：与仅接受一线治疗相比，接受多线治疗可获得近2维持治疗：NSCLC新的治疗模式一线治疗含铂两药联合（4-6周期）观察等待二线或后续治疗确诊确诊CR/PR/SDCR/PR/SDPDPDPDPD维持治疗一线治疗含铂两药联合（4-6周期）二线或后续治疗维持治疗：NSCLC新的治疗模式一线治疗观察等待二线或后续治维持治疗：是指患者完成初始化疗周期数，并达到最大缓解疗效后继续采用的一种延续治疗方式。维持治疗包括同药维持和转换维持治疗两种

3、。什么是维持治疗维持治疗：维持治疗包括同药维持和转换维持治疗两种。什么是维持化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞TKI厄洛替尼吉非替尼其他靶向药物贝伐单抗化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞TKI厄洛替尼试验一线治疗维持治疗ORR(%)(CR+PR)PFS,月OS (月)维持治疗阶段3/4 毒性 反应及其患者比例(%)BelaniN=390周疗Pac+月疗C；周疗Pac+周疗C；3/4w X 4周疗Pac+周疗C；6/8w X 2Pac*vs Ob32: 24: 188.9 vs 6.817.5 vs14.0至少一次毒副作用(86),3/4级毒副作用(45)WesteelM

4、ICVin vsBSCVin 535 vs 3P=0.1112.3 vs12.3P=0.65白细胞减少(46)，感染(13)贫血(9)神经病变(7)三代化疗药物的单药维持治疗Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.紫杉醇、长春瑞滨未显著改善PFS、OS，且毒性有所增加* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65试验一线维持ORR(%)PFS,月OS (月)维持治疗阶段健择同药维持治疗与最佳支持治疗比较研究目的主要

5、终点：疾病进展时间（TTP）次要终点：缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 健择1250 mg/m2D1、D8；q3w顺铂 80 mg/m2D1；q3w2:1健择1250 mg/m2D1,8；3周方案+BSC (n=138)最佳支持治疗BSC (n=68)诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段N=206TTPRRSDBroodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择同药维持治疗与最佳支持治疗比较研究目的健择1250 mg健择单药维持：显著延长TTP健择组：6.6个月BSC组：5.0个月 起始于健择顺铂诱导化疗32%80%健择组：3

6、.6个月BSC组：2.0个月 起始于维持治疗随机的时间点Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健择单药维持：显著延长TTP起始于健择顺铂诱导化疗32%80健择单药维持：虽延长OS但未达显著性差异P=0.195P=0.172中位生存期 (月)Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.11.0 8.1健择单药维持：虽延长OS但未达显著性差异P=0.195P=亚组分析：显著延长KPS80分患者的OS中位生存期 (月)KPS80: n=99KPS80: n=107HR=2.1(95% C

7、I:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)全程（始于诱化）维持（始于维持）Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.亚组分析：显著延长KPS80分患者的OS中位生存期 (月)多西他赛单药的换药维持治疗 早二线VS晚二线比较的研究入组IIIB/IV期既往未化疗ECOG PS 0-2允许CNS转移主要终点：OS次要终点：PFSRRQoL不良反应立即组 (n=142) 多西他赛75mg/m2 D1, q3w，直到PD或最多6周期延迟组 (n

8、=91)BSC，直PD后多西他赛75 mg/m2 D1, q3w直到PD或最多6个周期RCRPRSDN=307I: 153D: 154GC阶段 (N=552)健择1000mg/m2 ，D1、8卡铂 AUC 5，D1q3w x 4周期* 每3个月评估肿瘤情况Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):591-8多西他赛单药的换药维持治疗 早二线VS晚二多西他赛立即组较延迟组显著延缓疾病进展（PFS），未显著延长OS立即组延迟组PFS5.7月2.7月P值0.0001立即组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.0853Fidias PM

9、, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):591-8多西他赛立即组较延迟组显著延缓疾病进展（PFS），未显著延三代化疗药物单药维持的提示 吉西他滨、多西紫杉醇同为三代化疗药物中的较强者 且毒性较低 一个为同药维持，一个为换药维持 均获得PFS/TTP的延长，但未显著改善OS似乎两种维持策略都能行得通但仍需要寻找更有效、低毒、且能延长总生存期方案三代化疗药物单药维持的提示 吉西他滨、多西紫杉醇同为三代2:1随机分组使用下列一种方案诱导化疗4周期后达到CR, PR, or SDJMEN：培美曲塞的换药维持培美曲塞500 mg/m2 +BSC* (d1, q21d)直至疾病

10、进展(N=441)* 两组患者均接受叶酸，维生素 B12和地塞米松预处理安慰剂 + BSC*(d1, q21d)直至疾病进展(N=222) 吉西他滨+铂类 紫杉醇+铂类 多西他赛+铂类随机化因素： 性别 PS (0/1) 分期(IIIB/IV) 诱导化疗后最佳肿瘤疗效 非铂类诱导化疗药物 脑转移 Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.2:1使用下列一种方案诱导化疗4JMEN：培美曲塞的换药维持JMEN：培美曲塞维持组显著延长PFS、OSPFSOSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440JME

11、N：培美曲塞维持组显著延长PFS、OSPFSOSCiuJMEN对组织类型的亚组分析培美曲塞维持显著延长非鳞癌PFS、OSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440JMEN对组织类型的亚组分析Ciuleanu T, et a2012 ASCO PARAMOUNT研究 一线顺铂/培美诱导后, 培美同药vs安慰剂维持治疗IIIB/IV期NSCLC 病理检测为非鳞癌 N=939 PS 0-1 一线接受4个周期培美曲塞联合顺铂 双药化疗方案随机PS=0-1N=539 DCR2:1培美曲塞+BSC (n=359)安慰剂+BSC (n=180)PD主要终点：P

12、FS次要终点：ORROSSafety分层因素：PS（0 vs 1）IIIB vs IVCR/PR vs SDLuis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#2012 ASCO PARAMOUNT研究IIIB/IV期N1. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 18 Pt II):788s (Abs. CRA7510) 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7507)PARAMOUN

13、T：明显延长PFS1. Paz-Ares LG, et al. J Clin PARAMOUNT：自诱导化疗及随机起的OSPaz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自诱导化疗及随机起的OSPaz-Ares研究结论培美曲塞同药维持显著延长PFS、OS，尤其要非鳞癌的患者第一个证实换药维持和同药维持同样有效的化疗药物同药维持治疗最大限度有效利用的一线药物同药维持不存在所谓的“早二线”与“晚二线”之争研究结论培美曲塞同药维持显著延长PFS、OS，尤其要非鳞癌化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞T K I厄洛替尼吉非替尼其

14、他靶向药物贝伐单抗化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞T K I厄洛初治的晚期NSCLCN=19494周期一线含铂两药化疗未PDN=889150mg/DN=438安慰剂N=451PDPD患者必须接受肿瘤标本检测分层因素 EGFR IHC 分期 ECOG PS CT治疗方案 吸烟史 地域SATURN：厄洛替尼的维持治疗厄洛替尼主要终点 所有患者的PFS EGFR IHC+ 患者的PFS次要终点 所有患者的OS，EGFR IHC+ 患者的OS，EGFR IHC-患者的OS和PFS，生物学指标，安全性，症状恶化时间，生活质量Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2

15、010; 11: 52129初治的晚期4周期一线未PD150mg/DN=438PDPSATURN：厄洛替尼显著延长PFS、OSCappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：厄洛替尼显著延长PFS、OSCappuzzo,SATURN：厄洛替尼维持使突变人群PFS获益Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：厄洛替尼维持使突变人群PFSCappuzzo,Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：未能转化为O

16、SCappuzzo, F et al. Lancet Onco2011 ASCOINFORM:吉非替尼在亚洲人群中的维持治疗Zhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.2011 ASCOZhang L.et al.2011 AS客观缓解率、疾病控制率、无进展时间 明显优于安慰剂（ITT人群）Zhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.PFS客观缓解率、疾病控制率、无进展时间Zhang L.et al不同EGFR突变状态的PFSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA75

17、11.不同EGFR突变状态的PFSZhang L.et al.20EGFR突变状态未知的PFSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.EGFR突变状态未知的PFSZhang L.et al.20亚洲优势人群OSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.亚洲人群，女性，腺癌70%，不吸烟50%。亚洲优势人群OSZhang L.et al.2011 ASCEORTC08021-ILCP01/03：欧洲非选择人群的OSASCO2010-R.M.Gaafar.etal.,Abstract#7518EORTC0

18、8021-ILCP01/03：欧洲非选择人NSCLC维持治疗研究的启示课件化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞TKI厄洛替尼吉非替尼其他靶向药物贝伐单抗化疗维持治疗长春瑞滨紫杉醇健择多西他赛培美曲塞TKI厄洛替尼2011 AVAPERL(MO22089) 对晚期非鳞癌NSCLC患者一线贝伐单抗-顺铂联合培美曲塞治疗后随机接受贝伐单抗或贝伐单抗联合培美曲塞继续维持治疗的研究B组:贝伐单抗 +培美曲塞a随机、开放、III期研究b贝伐单抗剂量 = 7.5 mg/kg培美曲塞剂量 = 500 mg/m2顺铂剂量 = 75 mg/m2贝伐单抗b + 培美曲塞b + 顺铂bCR/PR/SD一线诱

19、导4个周期q3wR继续维持治疗q3w 直至PDA组:贝伐单抗既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCPD随访Barlesi F, et al. 2011 ECCOAbstract 34LBA.分层因素:性别吸烟状态随机时的疗效主要终点：无进展生存期 (PFS)次要终点：总生存期 (OS)、ORR、 DCR2011 AVAPERL(MO22089) 对晚期非鳞癌较单药维持明显延缓PFS，但未能显著转换OSBarlesi F, et al. 2011 ECCOAbstract 34LBA.较单药维持明显延缓PFS，但未能显著转换OSBarlesi Barlesi F, et al. 2011 EC