抗糖尿病药物基础与临床

1、02.10.20221抗糖尿病药物基础与临床02.10.20222糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？02.10.20223糖尿病概论 发病率，分型，病因，并发症糖尿病治疗 目标，内容，药物02.10.20224糖尿病 一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。Diabetes Mellitus (DM)Diabetes Insipidus （尿崩症）尿多甜典型症状：三多一少？02.10.20225诊断标准空腹血糖126 mg/dl (7.0 mmol/L)随机血糖200 mg/dl (11.1 mmo

2、l/L)OGTT 2hpG 200 mg/dl (11.1 mmol/L)02.10.20226参考值空腹血糖（FBG） 110 mg/dl 6.167.0 mmol/L) IFG 126 mg/dl (7.0 mmol/L) DMOGTT (2hpG) 140 mg/dl (7.8 mmol/L) 正常 140 mg/dl 200 mg/dl ( 7.8 11.1 mmol/L) IGT200 mg/dl (11.1 mmol/L) DM02.10.20227糖尿病发病率02.10.20228Diabetologia 2019(9); 2000-2019年，范围35-74 岁（15 540人

3、），糖尿病发病率： 北方7.4 南方 5.4；城市7.8 乡村5.1 诊断1.3， 未诊断 4.2， 空腹血糖异常7.302.10.2022902.10.202210BMI (Body Mass Index) =体重(kg)/身高(m2)体重指数与2型糖尿病发病率的关系体重指数发病率（）18.5BMI252.47255.83278.4802.10.202211每10名糖尿病人 约9人超重 皓石(2019-05-08) 联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）02.10.202212糖尿病分型1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏） A.免疫介导

4、性的（急进型和缓发型） B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗）特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 02.10.202213糖尿病病因单基因隐性遗传学说显性遗传学说多基因多因素学说异质性环境因素02.10.2022141型糖尿病（510）2型糖尿病（9095）遗传易感性环境因素病毒感染肥胖 、营养、老化双胞胎糖尿病一致性 200例 T1DM 80/147(54%) T2DM 48/53 (91%)02.10.202215糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁急性并发症 感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症 微血管：肾病变、视网膜病变等 大血管

5、：冠心病、高血压、脑血栓、 脑卒中、下肢坏疽等 神经：02.10.202216胰岛素抵抗高胰岛素血症高血压肥胖血脂异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态02.10.2022172型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究02.10.202218细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗02.10.202219糖尿病的治疗02.10.202220治疗目标缓解症状防治急慢性并发症

6、维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略全方位，综合性；个体化02.10.202221治疗内容饮食治疗运动治疗糖尿病教育自我检测药物治疗02.10.202222抗糖尿病药物胰岛素 补充胰岛素磺酰脲类 促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌双胍类 促进糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖吸收 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏其它02.10.202223一、胰岛素（insulin）化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破胰岛细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个二硫键(7、20

7、）连接在一起。分子量580002.10.202224胰岛素的改进结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换 基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物.LisproAspart (Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro (Lys(B28)pro(29)-Human insulin)02.10.202225 Regular insulin B28 Asp-insulin提高浓度，增强作用02.10.202226胰岛素制剂改进鼻腔给药眼粘膜给药口服Insulin 泵直肠给药透皮吸收肺吸入02.10.202227二、促胰岛素分泌的药

8、物磺酰脲类非磺酰脲类02.10.202228磺酰脲类两个N间距离“d”与活性增加有关细胞上有两个结合点 binding A -SO2NH binding B -CONH02.10.202229第一代 D860 R1 第二代 格列苯脲(优降糖) R1&R2第三代 格列美脲 R1&R2 SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。02.10.202230主要效应胰 1.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性 2. 血浆胰岛素升高胰外 肝 1. 减少肝糖输出 2. 减少肝对胰岛素的摄取 肌肉 脂肪 增加胰岛素促进的葡萄糖摄取02.10.202231一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应

9、 难以满意控制血糖水平其它 肝脏损害，消化道不适 神经系统 血液系统 药物相互作用02.10.202232格列美脲 (Glimepiride)02.10.202233Advantages of glimepiride起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的GLUT 4 表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用02.10.202234第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈非磺酰脲类02.10.202235空腹餐后02.10.202236HbA1c02.10.202237苯丙胺衍生物-那格列奈02.10.202238Comparative Pharmac

10、odynamics - RatsRapid onsetPeak plasma insulin levels in 4 min post dosingMaximum glucose lowering in 30 minShort actingPlasma insulin levels normalized in 60 minPlasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Glipizide: 格列吡嗪Nateglinide: Starlix02.10.202239作用特点起效快作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效对KATP通道

11、具有更强的选择性02.10.202240三、双胍类（二甲双胍） 1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。 经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国2019年）。02.10.202241二甲双胍(Metformin)药理作用胰岛素分泌 不刺激肝糖生成 抑制组织对糖的利用 促进肌肉、脂肪等肠道对葡萄糖的吸收 延缓胰岛素敏感性 提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒02.10.202242UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究0

12、2.10.202243四、葡萄糖苷酶抑制剂02.10.202244药理作用 1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少； 2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性； 3.改善血脂水平（TG）副作用 胃肠胀气02.10.202245五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPAR peroxisome proliferator-activated receptors are members of the nuclear receptor superfamily02.10.202246（艾可拓/ 艾汀 /安可妥/ 绛爽 /凯宝维元/ 可成/ 列洛 /瑞彤/卡司平 ) 文迪雅 0

13、2.10.202247Glitazones药理作用增加胰岛素敏感性, 改善糖耐量，降低血糖、 血胰岛素减少肝糖生成及转化，抑制糖异生降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化02.10.202248副作用肝功受损体重中度增加浮肿中度贫血新的PPAR受体激动剂： PPAR,双激动剂02.10.202249PPARs and Its Subtypes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2. Isoforms of PPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR

14、1C3)02.10.202250Biological Implications of PPARsPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation, inflammation, and vascular functionPPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and storage, inflammation, and glucose homeostasis. PPAR regulates genes involved in fatty acid meta

15、bolism, inflammation, and macrophage lipid homeostasis02.10.202251Dual agonistsPossibilities: complementary effects and structural homology in energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar, MK-0767 Necessity: side effects of each class of agonistsPPAR / dual agonistsTesaglitazar, muraglitazar 02.10.202252六、中药金芪降糖片桑枝颗粒剂02.10.202253金芪主要药理作用1. 改善糖代谢，降血糖2. 改善脂质代谢，降血脂(甘油三酯)3. 改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性4. 增强免疫功能02.10.202254四氧嘧啶02.10.202255Effect of Jinqi on liver glycogen in normal mice02.10.202256Hypoglycemic effect of Jinqi in