人类遗传的分子基础,很全面很详细~

1、第三章 人类遗传物质的分子根底第一节 核酸的结构、特性和功能第二节 基因第三节 基因突变及对人类的影响【内容要求】1掌握内容：基因的概念、基因的突变概念、基因突变的种类2熟悉内容：结构基因的结构、线粒体基因组3了解内容：核酸的特性、人类基因组、基因的复制与表达、基因的突变结果第一节 核酸的结构、特性和功能 一、核酸的化学组成和分子结构二、核酸的特性和功能 一、核酸的化学组成和分子结构1 核酸的化学组成核酸： 以核苷酸为单元构成的多聚体，是一种高分子化合物。 五碳糖： 脱氧核糖、核糖核苷酸 磷酸 环状的含氮碱基 鸟嘌呤、腺嘌呤 胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶 核糖 脱氧核糖 DNA 核苷酸 RNA 核

2、苷酸五碳糖：脱氧核糖 五碳糖：核糖碱基：A、T、C、G 碱基：A、U、C、G2 .核酸的分子结构 DNA的结构 1953年Watson和Crick提出了DNA分子的双螺旋结构模型 该模型认为DNA分子由两条相互平行而方向相反的多核苷酸链组成，双螺旋结构。螺旋的主链由位于外侧的间隔相连的脱氧核糖和磷酸组成，双螺旋的内侧由碱基构成，碱基互补原那么 A-T相连， G-C相连 X射线下的DNA螺旋结构RNA三维结构 二、 DNA的主要功能 DNA的主要功能是储存、复制和传递遗传信息。 DNA分子中所携带的遗传信息传递给后代细胞靠DNA复制来实现： DNA半保存复制semiconservative re

3、plication。 半保存复制示意图 第二节 基因一、基因的概念二、基因的化学本质及组织形式三、基因的结构四、基因的表达 一、基因的概念 基因的概念随着分子遗传学、分子生物学、生物化学领域的进展而不断完善。从遗传学角度看： 基因是生物的遗传物质，是遗传的根本单 位-突变单位、重组单位和功能单位。从分子生物学角度看： 基因是负载着特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下能够表达这种遗传信息，执行特定的生理功能。 一 基因的一般特性从分子水平看，基因有以下根本特性： 1.Gene自我复制-半保存复制 2.基因决定性状： Protein GenemRNA enzyme 淘汰 3.Gene突变 生

4、物进化 保存 遗传病二 Gene类别 依其功能分为：1.结构Gene-编码蛋白和酶分子结构；2.调控Gene-调节结构基因表达；3.转录而不翻译的Gene： rRNA GenerRNA核仁形成区， 核糖体组成。 tRNA GenetRNA转运氨基酸。 二、基因的化学本质及组织形式一基因的化学本质 DNA序列二组织形式基因根据某一段核苷酸顺序在DNA分子中出现的频率不同可分以下几种组织形式：1.单一序列DNA2.重复序列DNA 3.多基因家族4.基因簇Gene cluster1. 单一序列DNA单一序列DNA(unique sequence)占6065%，为单拷贝/单一序列，在基因组中只出现一次

5、或很少几次，一般由8001000bp组成，构成编码蛋白和酶的基因，称为结构基因structure gene。人类基因组约含有33.5万个结构基因。其中一局部可以形成有几个或几十个拷贝的基因家族。单一序列常常被重复序列分割开来。 2. 重复序列DNA 重复序列(repetitive sequence指在基因组中有多个拷贝的DNA序列，30%，有些与染色体结构有关，如：端粒(TAAGGG)n ，但大多数生物学功能有待研究。高度重复序列 卫星DNA (2200bp,106108,10-30%) 反向重复序列 中度重复序列 短分散元件(short interspersing element, SINE

6、) 长分散元件(Long interspersing element ,LINE) 2.1高度重复序列 (2200bp,106108,10-30%) 卫星DNA 反向重复序列 卫星DNA (satellite DNA) 是指DNA在氯化铯CsCl密度梯度离心中，当重复序列的GC与AT的比例有差异，GC的含量少于AT时，可在DNA 主峰旁形成一个伴随峰，即卫星DNA。 小卫星 (6-25bp，串联重复) 微卫星(2-6bp， 串联重复)作用：构成染色体的着丝粒、端粒、Y染色体长臂上的异染色质区；高度重复序列不能转录，形成结构基因的间隔；参与维持染色体的结构，与减数分裂联会有关。 2.1.2 反向

7、重复序列 反向重复序列 (inveted repeat sequence )是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA 链上反向排列而成的，两个互补拷贝可以形成链内碱基互补配对，形成十字状结构，这是两个互补序列之间有一段间隔序列所致。如果两个互补序列之间没有间隔， 而是 串联，称为回文结构 palindrome占5%。长约300bp，间隔12kb功能： 构成终止子，参与结构基因 的 调控。2.2中度重复序列中度重复序列 短分散元件(short interspersing element, SINE)长分散元件(Long interspersing element ,LINE) 短分散元件 (SIN

8、E)300500bp，105 如：Alu序列: 300bp，序列中含有一个Alu酶切位点AGG，能将其切为两个片段，故称 Alu序列。是人类基因组特有的含量丰富的中度重复序列，3050万拷贝。功能： 可能与基因转录的调节有关； hnRNA的加工有关； DNA复制的启动有关。2.2.2 长分散元件LINE 50007000bp，102104如：Kpnl家族3. 多基因家族多基因家族multigene famly：是指由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因。特点：微小差异，行使相同功能。 一条染色体上分布 几条不同的染色体上4.基因簇Gene cluster 一个基因产生屡次拷贝，顺序几乎相

9、同，成簇地排列在一条染色体上，形成一个基因簇。 同时发挥作用，合成某些蛋白。如人HLA系统，7个连锁基因座位分布于6p 。 ABCDDRDQDP 分布于几条不同的染色体上 一个多基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，编码一组关系密切的蛋白。如：珠蛋白基因簇，5个相关基因，长800bp。16chr。 51213珠蛋白基因簇，6个相关基因，1700bp。11chr。 5A/G1-3 三、结构基因的结构 真核生物的结构基因的DNA序列由编码序列和非编码序列两局部组成，编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，称为断裂基因split gene。1、外显子和内含子2、侧翼序列与调控序列 2.1

10、 启动子 2.2 增强子 2.3 终止子 1.外显子和内含子在结构基因中，编码序列称为外显子(exon)，表达多肽链局部。非编码序列称为内含子(Intron)，又称插入序列。珠蛋白 基因1700bp=3个外显子+2个内含子。DMD基因2300kb=79个外显子+ 78 个内含子。迄今认识的最大的基因 外显子和内含子真核生物内含子和外显子 不是完全固定不变的，有时同一DNA 链上的某一段DNA序列，当它作为编码某一多肽链的基因时是外显子，而作为编码另一多肽链时，那么是内含子。这样，同一基因却可以转录两种或两种以上的mRNA。真核生物某些结构Gene没有内含子，如组蛋白Gene，干扰素Gene等。

11、它们多以基因簇形式存在，大多数的酵母结构Gene也没有内含子。 5GTAG3 法那么 在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列，内含子的5 端是GT，3 端是AG，这种接头方式称为GT-AG法那么，普遍存在于真核生物中，是RNA剪接的识别信号，转录后的前体RAN中的内含子剪接位点。2.侧翼序列与调控序列 每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列Flanking sequence。 它是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作用，包括：启动子、增强子、终止子等。2.1 启动子 启动子 Promoter是一段特定的核苷酸序列，位于Gene转

12、录起始点上游的100bp 范围内，是RNA聚合酶的结合部位，能促进转录过程。Promoter决定DNA中的转录链。TATA框TATA Box是一段高度保守序列，7个bp，TATAA/ TAA/T，位于转录起始点上游2530 bp-3050。TATA框与转录因子TFII 结合，再与RNA 聚合酶II形成复合物，从而准确地识别转录起始位置，对转录水平有定量效应。CAAT框CAAT Box:是一段保守序列，9bp,GGC/TCAATAC, 位于转录起始点上游-70-80bp,转录因子CTF识别位点并与之结合，激活转录。GC框GC Box:顺序为GGCGGG,有两个拷贝，位于CAAT Box两侧，与转

13、录因子SP1结合。SP1有锌指区可以与DNA结合，在N端有激活转录的作用GC框有激活转录的功能。2.2 增强子增强子Enhancer包括启动子上游或下游的一段DNA序列，可以增强启动子发动转录，提高转录效率。 特点：在任意位置都有效无方向性有组织特异性例如：Beta珠蛋白Gene增强子是由串联重复的两个72bp长的相同序列组成，位于转录起点上游-1400bp或下游3300bp处，均可增强转录效率活性200倍。增强子在转录起始点的上下游一定范围内增强转录效率。作用可以是53，也可以是35方向。 2.3 终止子终止子Terminator由一段回文序列以及特定的序列PolyA5-AATAAA-3组成

14、。回文序列为转录终止号。PolyA为附加信号。终止子为反向重复序列，是RNA聚合酶停止工作的信号，反向重复序列转录后，可以形成发夹式结构，并且形成一串U。发夹式结构阻碍了RNA聚合酶的移动。一串U与DNA模板中的A的结合不稳定，从模板上脱落下来，终止转录。2.4 调控序列调控序列Regulator Sequence包括启动子，增强子和终止子均属于基因的顺式调控因子顺式作用元件，是人类Gene组中的一些特殊序列，起调控基因表达的作用。反式作用元件：TFII、CTF、SP1。 四、Gene的复制与表达Gene的复制是以DNA的复制为根底的，或者说就是DNA复制。将遗传信息准确复制后分配到子细胞中去

15、。特点：1.半保存复制 证实：梯度密度离心，细胞遗传学-SCE。2.半不连续 前导链：连续复制，早复制，快。 后随链：不连续，晚复制，慢。RNA引物，岗崎片段， DNA-Ligase。3.复制方向 5-34.多个起点 形成复制子，双向复制。 一中心法那么Central dogma Gene决定性状，性状是以蛋白质形式表达的；遵循生命物质的运动根本规律-中心法那么。 1958年，Crick提出，1970年Baltimore和Ternin等修正补充。二 基因表达基因表达gene expression：是遗传信息通过转录生mRNA再经翻译生成蛋白质的过程。1.转录产物的加工和修饰： 由RNA聚合酶催

16、化所形成的初始转录产物，仅仅是mRNA的前体，必须经过加工和修饰，才能形成有功能的mRNA。主要包括“加帽capping5端加“7-甲基鸟嘌吟核苷酸； “加尾tailing3端加“多聚腺苷酸 poly A和剪接 按GT-AG法那么将内含子切除，再将外显子由连接酶逐段连接起来，形成成熟的mRNA分子。转录及其加工过程 2.翻译成蛋白质转录生成的mRNA转移到核外的核糖体，被翻译成蛋白质。mRNA分子中，每三个相连的核苷酸组成一个三联体，决定一个氨基酸或提供终止信号，这个三联体称为“密码子4种碱基随机组成43=64种密码子 兼并性 共有64个遗传密码 UAA UGA 为终止密码 UAG AUG 为

17、起始密码三联体密码子1肽链延长，2终止 UAA、UAG、UGA，3加工：多肽蛋白/酶原-生物活性 3.翻译后加工postranslational processing 胰岛素的加工 Insulin processing；4翻译后加工postranslational processing 三外显子与内含子表达过程中的相对性 小鼠的淀粉酶基因为例 E1 I1 E2 I2 E3 I3 E4 肝淀粉酶基因 E2 I2 E3 I3 E4 唾液腺淀粉酶gene: 50bp E3 I3 E4四同一基因在不同组织能生成不同的基因产物 基因突变Gene mutation: 是指基因组DNA分子某些碱基或序列发生

18、改变。 生物进化的根底Gene突变 产生新的基因 遗传病产生的原因第三节 基因突变及对人类的影响 DNA分子结构的改变DNA分子中的一个或一对碱基的改变，称为点突变point mutant。涉及多个碱基突变缺失、重复、插入。携带突变Gene的细胞或个体，称为突变体mutant。未突变Gene的细胞或个体，称为野生型Wild type。突变热点 (Hot spots of mutation)：DNA分子中某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。 编码序列突变发生于 启动子区 遗传病的发生 剪接区 内含子区一、突变类型 1. 碱基替换点突变，Point mutation 2. 插入

19、和缺失 insertion and deletion 3. 动态突变 Dynamic mutation 1.碱基替换碱基替换:指DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替换。 转换：嘌呤 嘌呤，嘧啶 嘧啶 颠换：嘌呤 嘧啶碱基替换导致mRNA中密码子的改变，多肽链中氨基酸发生影响，可能出现几种不同的效应： 1) 同义突变 同义突变 Synonymous mutation ：由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸 ，表型不改变。正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg A

20、sn Pro 同义突变 亮 AGT CAG CAG CAG TTT TTG CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro 亮2 ) 错义突变 错义突变 Missense mutation ：DNA分子中的碱基置换后，形成新的密码子，从而导致所编码的氨基酸发生改变，产生活性降低、无活性或无功能的蛋白质。正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro 错义突变 亮 AGT CAG CAG CAG TTT TCA CGT AAC CC

21、G DNA Met Gln Gln Gln Phe Ser Arg Asn Pro 丝3 无义突变当DNA分子中的一个编码A A的密码子突变终止密码，使多肽链的合成终止。合成的多肽链变短。 4) 终止密码突变 终止密码突变(termination codon mutation):当DNA分子中的一个终止密码发生突变编码A A的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生 延长的异常多肽链，称延长突变elongation M。5) 抑制基因突变 抑制基因突变 (suppressor gene mutation): Gene内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中

22、一次抑制了另一次突变的遗传效应， 如：血红蛋白病单纯6谷氨酸缬氨酸 产生Hbs病，致死。同时6谷氨酸缬氨酸、73天冬氨酸天冬酰胺，产生Hb Harlem，临床病症轻，原因是73突变抑制了6的突变效应。2. 插入和缺失 1)移码突变 DNA编码序列中插入增加或缺失一个或几个碱基，其下游阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无活性，称为移码突变。正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro 移码突变一个碱基缺失) AGT CAG CAG CAG TTT TAC GTA ACC CG

23、T DNA Met Gln Gln Gln Phe Tyr Val Thr Argloss2) 整码突变(codon mutation) 是指DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变，称整码突变或称密码子插入或缺失。如：AAG GAC CCG GCG - 正常密码 子顺序 AAG GAC AAA CCG GCG-插入 AAG GAC GCG- 缺失3. 动态突变动态突变:邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数,在一代代传递过程中会发生明显的增加，如(CGG)n、(CAG)n等，从而使导致某些遗传病的发病。该突变可遗传