aml精准诊疗-课件

1、急性髓系白血病精准诊疗中国人民解放军总医院血液科于 力 急性髓系白血病精准诊疗中国人民解放军总医院血液科急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病成人最常见的急性白血病年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：50%老年患者2年OS：20%异质性明显2AML的异质性Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2019; Naoe T, et al.Int J Hematol. 2019. 急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病成人最常见的急实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型分子学检测：C-KIT、FL

2、T3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变细胞遗传学诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2实验室检查实验室骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)细胞遗传学和分子生物学预后分层（2019NCCN）预后分层细胞遗传学分子遗传学低危inv(16)或t(16;16) t(8;21) t(15;17) 正常染色体核型伴NPM1突变(无FLT3突变)或单纯CEBPA双等位基因突变中危正常核型 8 t(9;11) 其他非良好和不良的异常t(8;21)、inv(16)、t(16;16)伴c-KIT突变高危复杂核型(3种异常) 单

3、倍体核型5，7，5q-，7q- 除t(9;11)外的11q23异常 Inv（3），t(3;3),t(6;9),t(9;22)正常染色体核型伴FLT3-ITD突变4细胞遗传学和分子生物学预后分层（2019NCCN）预后分层细4AML的预后和分层因素主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄60岁AMLt(15;17)属良好核型；累及3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。4AML的预后和分层因素主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标6 Favorable Unfavorable NPM1突变 FLT3-ITD突变

4、 CEBPAdm c-kit突变 DNMT3A突变 TET2突变 TP53突变 RUNX1突变 ASXL1突变 PHF6指导预后的分子生物学标志 Chen Saijuan. Nat Genet.2019; Jay P. Patel,et al. N Engl J Med. 2019 Ley TJ,et al. N Engl J Med. 2019 Omar Abdel-Wahab, et al. Blood. 20096 Favorable Unfavorable Splicing factorsTET2/IDH2DNMT3aEZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etcSETBP1RAS

5、 pathwayJAK2/cMPL etcClonal Origin and Evolution in MDS-Darwinian Seletion/Evolution-NormalBMMDSAMLwalter et al.NEJM,2019 ProgressionHSCISTAuto-ImmunityAplasticAnemiaBMrecovery?Splicing factorsEZH2/ASXL1SETB基因组分析方法：一代测序基因突变检测原始细胞数 20 %每次检测只能分析500bp每次价格500元仅用于热点突变的分析PCR8基因组分析方法：一代测序基因突变检测原始细胞数 20 %每次

6、基因组分析方法：二代测序基因突变检测建立测序文库。高通量平行化测序。可用于多个突变位点的分析。以TET2基因突变为例9基因组分析方法：二代测序基因突变检测建立测序文库。以TET2基因突变检测流程及检测报告10共选取95例中危AML样本进行检测，检测流程如下：白血病芯片建库NGS测序数据质控SNP CallingIndel CallingFLT3-ITD Calling变异过滤数据库比对形成检测报告样本基因突变检测流程及检测报告10共选取95例中危AML样本进行TP53突变与AML预后11Hou et al. Blood Cancer J 2019; 5: e331.TP53突变与AML预后11

7、Hou et al. BloodDNMT3A突变与AML预后12N Engl J Med. 2019;363(25):2424-2433DNMT3A突变预后差DNMT3A是一个脱氮的甲基化转移酶Chen Saijuan. Nat Genet.2019;43(4):309-315. DNMT3A突变与AML预后12N Engl J Med. TET2突变与AML预后TET2是TET（Ten-Eleven Translocation）蛋白家族成员之一，这类酶具有甲基化等表观遗传学修饰的功能Wen-Chien Chou,Blood. 2019.TET2 突变预后较差13TET2突变与AML预后TET

8、2是TET（Ten-ElevePart 1: 低危AML诊治14Part 1: 低危AML诊治14t(8;21)(q22;q22) & AML1-ETO15Mitelman F, Heim S. Genes Chromosomes Cancer. 1992 t(8;21)(q22;q22) & AML1-ETO15M16Jourdan E, Dombret H* et al. Blood.2019,121(12):2213-23.国外国内Gong D, Yu Li* et al. Unpublished t(8;21)AML预后（DFS）16Jourdan E, Dombret H* et a

9、l.Multicenter Retrospective study of t(8;21)AML01301医院02吉林大学第一医院 03河北医大附属二院04307医院05海军总医院 06大连医大第一附属医院07304医院08空军总医院09北京大学第三医院10北京军区总医院11首都医科大学友谊医院 12卫生部北京医院13中国科学院西苑医院14中日友好医院15北京同仁医院17586Multicenter Retrospective studaml精准诊疗-课件t(8;21)AML & C-KIT （一代测序）19Gong D, Yu Li* et al. Revised 共有136例做了C-KIT突

10、变检测，突变率为30%t(8;21)AML & C-KIT （一代测序）19Gon20t(8;21)AML二代测序频率图 (n=40)20t(8;21)AML二代测序频率图 (n=40)巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量21GroupAra-C dosesNo. of patientHDAC2.0-3.0 g/m2，q12h，d1-3 or d1,3,556MDAC1-1.8 g/m2 ，q12h，d1-3 or d1,3,567LDAC0.5-0.8g/m2，q12h，d1-326SDAC100-200mg/m2，q12h，d1-7106Total255Gong D, Yu Li* et

11、 al. Unpublished 巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量21GroupAra- Ara-c Dose & t(8;21)AML without HSCT 22Gong D, Yu Li* et al. Unpublished Ara-c Dose & t(8;21)AML witho23 Ara-c Cycles in HDAC(Ara-c2-3g/m2)Gong D, Yu Li* et al. Unpublished 23 Ara-c Cycles in HDAC(Ara-c2HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？24Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDAC

12、 after CR1Gong D, Yu Li* et al. Unpublished HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？24Allo-AML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达PI3K信号通路MDM2CyclinD1抑制凋亡抑制分化Li YH, Yu Li.*; Blood, 2019PTENAML1ETODNMTPTEN启动子区PTENAML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达PI3K信号研究进展26去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作用明显高于AML1-ETO阴性细胞WT5-AzaApoptosis(%)SKNO-siA/ESKNO-1U937U937

13、-A/EPIANNEXIN V10.6%20.5%11.3%4.6%18.1%1.7%58.6%2.2%11.9%4.2%32.0%2.3%13.9%6.7%53.1%2.9%WTDACSKNO-siA/ESKNO-1U937-MockU937-A/EAE阴性AE阳性AE阴性AE阳性研究进展26去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作D-CAG方案治疗复发难治t（8;21) AMLNo.agesex既往化疗史DAC+化疗Ara-C 剂量D-CAG+化疗方案前骨髓情况1疗后目前状态原始细胞%免疫:幼稚细胞%AE %原始细胞%免疫:幼稚细胞%AE %135男2个疗程 IA、2个疗程 Ara

14、-C、1个 FLAG500mg，d1-590.4髓外侵犯78.31255CRCR 243男12个 DA1个 MA3个 HAVP16 + Ara-C200mg，d1-59.0髓外侵犯18.4647CR 1.200.022疗后CR 0%3疗后待评价341男DA、IAAra-C 1.5g2个 H+FLAG200mg，d1-562.078.09250CR 3.201.24异基因移植后417男MA、IA、IA、MAE20mg，d1-56881.0197PR24外周血1疗后结果待归520男DA、DA、DAC + H-Ara DAC + Arac、1g，d1-559.6PR 2.3702疗后D-CAG方案治

15、疗复发难治t（8;21) AMLagesexC-KIT阴性 t(8;21)AML治疗临床试验诱导治疗（DA 3+7方案）HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3MRD+病人加用DAC维持治疗x2-328C-KIT阴性 t(8;21)AML治疗临床试验28Part 2: 中危AML诊治29Part 2: 中危AML诊治29中危AML二代测序基因突变分布30301医院结果Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. 2019 n=120 IR-AML中危AML二代测序基因突变分布30301医院结果Wang BAML基因突变与OS关系31Wang BH,

16、 Yu Li* et al. Oncotarget. Revised AML基因突变与OS关系31Wang BH, Yu Li* 中危AML根据基因突变的预后分层32Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised n=9 12%n=42 56%n=24 32%中危AML根据基因突变的预后分层32Wang BH, Yu 单中心回顾性研究; 125例CR1后接受移植AML患者; Allo-HSCT (n=52), Auto-HSCT (n=75)AML Allo-HSCT vs Auto-HSCTJing Y, Yu Li, Bone Marrow Trans

17、plantation；201933301医院结果单中心回顾性研究; 125例CR1后接受移植AML患者; A34中危AML自体移植与异基因移植疗效比较EORTC/GIMEMAAML-10trialSuciu.S.BLOOD, 8.201934中危AML自体移植与异基因移植疗效比较Suciu.S.B中危AML Age60y CR1后疗效比较35P=0.944P=0.001Dandan LI, Li YU* et al. Plos One 2019;10(7):e0132620. 多中心前瞻性meta分析，417例细胞遗传学定义为中危AML CR1患者，MSD-Allo (n=183)，Auto

18、(n=234)中危AML Age60y CR1后疗效比较35P=0.94ER was defined as a BM count 5% at day +16.DR was defined as BM count 5% after the second course of induction therapy.Hemmati PG et al. European Journal of Haematology 诱导缓解时间对中危AML CR1生存的影响36ER was defined as a BM count 60y)41例老年初治AML患者，年龄61-88岁，中位年龄66岁中危核型31例，低危2

19、例，高危8例301医院48AML突变频率 (age60y)41例老年初治AML患49AML突变频率 (age40y)41例年轻初治AML患者，年龄20-37岁，中位年龄30岁中危核型31例，低危3例，高危7例301医院49AML突变频率 (age2*109/L4-6周（重复4周期）地西他滨联合改良CAG方案（DCAG）Pat诊断agesex初诊1疗程后粒缺恢复2疗程后3疗程后总疗程总生存期 (月)并发症1AML M273女85.2%CR(1.2%)15天CR37无2AML60女75.2%CR(0.4%)16天CRCR(0%)415肺部真菌3AML M675女48.8%PR(23%)14天CR(

20、2.8%)314无4AML M561女68.4%PR(11.6%)22天70%23无5AML M559男82%CR(0.1%)32天未继续治疗12无6AML M661男50%PR(18%)28天CR(1.45%)10%311无7AML M257男60.8%CR(2%)最低2.4CR(2%)CR(0.4%)310无8AML M567男28%CR(3.2%)7天CR(0.4%)CR(2.4%)49无9AML M458女41.6%PR(10%)30天CR(2%)211无10AML M564男75%PR(18.8%)23天38%29无11AML M569男54.8%CR(0.4%)24天CR(0.8%)CR(1.2%)48无12AML M265男20.6%CR(4%)9天CR(2%)CR(0%)410肺部真菌13