医学免疫学第六6细胞因子

1、细胞因子的共同特点细胞因子的分类及功能细胞因子受体细胞因子的生物学活性细胞因子和临床第一页，共六十四页。第一节 细胞因子的共同特点第二页，共六十四页。细胞因子的命名1.根据来源： 单核因子、淋巴因子等2.根据结构和功能： 白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化性细胞因子、生长因子 第三页，共六十四页。一、细胞因子的基本特性小分子蛋白质（830kD）单体存在可溶性高效性与相应的受体结合发挥作用可诱导产生半衰期短效应范围小，近距离作用第四页，共六十四页。二、细胞因子的作用方式第五页，共六十四页。第六页，共六十四页。1.多效性： 一CK多靶多效2.重叠性： 多CK一靶一效3.协同性：

2、一CK强化它CK4.拮抗性： 一CK抑制它CK5.网络性： 多CK互相平衡6.多源性7.双重性三、细胞因子的功能特点第七页，共六十四页。IL-4肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性多效性第八页，共六十四页。T细胞B细胞细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-6IL-2IL-7IL-15重叠性第九页，共六十四页。Th细胞B细胞细胞因子的协同性IL-4+IL-5第十页，共六十四页。第十一页，共六十四页。第十二页，共六十四页。第十三页，共六十四页。 IL-2 IFN- TNF-细胞因子的多向性与多源性IFN-T细胞T细胞NK细胞第十四页，共六十四页。第二节 细胞因子的分类及功能第十五页，共六十四页。

3、二、细胞因子的分类白细胞介素 interleukins IL干扰素 interferons IFN 肿瘤坏死因子 tumor necrosis factors TNF集落刺激因子 colony stimulating factor CSF生长因子趋化性细胞因子 第十六页，共六十四页。白细胞介素(Interleukin, IL) 是能够介导白细胞与白细胞之间和白细胞与其他细胞之间相互作用的细胞因子.IL-1, IL-2,IL-3,IL-4,IL-38第十七页，共六十四页。（一）IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) 1. 细胞来源 主要由活化的巨噬细胞和内皮细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和IL

4、-1。 3. 主要生物学功能 （1）刺激T细胞表达IL-2R及分泌IL-2。 （2）参与炎症反应。 （3）刺激造血。 （4）诱导内皮活化促凝血。 （5）致热源-发热。第十八页，共六十四页。（二）IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) 1. 细胞来源 主要由活化T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进增殖，细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。第十九页，共六十四页。（三） IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、

5、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。 2. 主要功能 （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。第二十页，共六十四页。 （四）IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应； （4）促进血细胞发育。第二十一页，共六十四页。 （五）IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生

6、。 2. 主要功能 （1）抑制TNF/IL-1/IL-12等细胞因子产生； （2）抑制Th1细胞应答； （3）抑制炎症反应； （4）可促进B细胞分化增殖。第二十二页，共六十四页。 （六）IL-12 1. 细胞来源 主要B细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强NK细胞活性及产生IFN-； （2）促进Th0细胞向Th1细胞分化， 分泌IL-2,IFN- （3）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE产生。 （4）协同IL-2诱生LAK细胞； （5）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性；第二十三页，共六十四页。干扰素 (interferon, IFN) 由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒

7、、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白. IFNI型IFNII型IFNIFNIFNIFN- 活化T细胞、NK细胞病毒感染的细胞第二十四页，共六十四页。I型干扰素：IFN-, IFN-; 产生细胞：病毒感染细胞、白细胞、成纤维细胞等；作用：抗病毒，抗肿瘤，促进MHC分子的表达（免疫调节）第二十五页，共六十四页。 II型干扰素：IFN-；产生细胞：活化T细胞和NK细胞；作用：重要的免疫调节功能增强固有性免疫应答作用增强适应性免疫应答作用增强Th1细胞的活性第二十六页，共六十四页。肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)TNF-:巨噬细胞产生（LPS）；TNF-:又称为淋巴

8、毒素(lymphotoxin,LT），主要由活化T细胞产生。TNF-和TNF-共用受体，功能相似，低浓度直接诱导肿瘤细胞凋亡；高浓度引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克，与恶液质有关。包括CD40L、FasL、Trail等30余种第二十七页，共六十四页。集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF) 能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 体内刺激造血和细胞的分化。成份：SCF、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、IL-11、 IL-3第二十八页，共六十四页。第二十九页，共六十四

9、页。趋化因子(Chemokine)趋化因子是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。功能：招募血液中的单核，中性粒，淋巴细胞 进入感染部位。分类：根据分子N端半胱氨酸（Cys）的数量、位置、排列方式不同，趋化因子被分为四个亚家族。第三十页，共六十四页。四个亚族 CXC、CC、C和CX3C趋化因子 CXCCC CCCC C C CX3CCCCXC亚族主要由活化的单核-巨噬细胞产生IL-8 (CXCL8)MIP-1(macrophage inflammatory protein-1 ) 巨噬细胞炎症蛋白-1 中性粒、嗜碱性粒，T细胞CC亚族主要由活化的单

10、核-巨噬细胞产生MCP-1(monocyte chemotactic protein-1)单核细胞趋化蛋白-1 (CCL2)第三十一页，共六十四页。生长因子(Growth factor, GF)具有刺激细胞生长作用的细胞因子.TGF- (transforming growth factor- ) 转化生长因子-抑制多种免疫细胞的增殖,分化和效应EGF: epithelial growth factor 表皮细胞生长因子FGF:fibroblast growth factor 成纤维细胞生长因子NGF:nerve growth factor 神经生长因子PDGF:platelet-derived

11、 growth factor 血小板衍生的生长因子VEGF:vascular endothelial cell growth factor 血管内皮细胞生长因子第三十二页，共六十四页。第三节 细胞因子受体第三十三页，共六十四页。第三十四页，共六十四页。一、细胞因子受体分类（胞膜外区aa序列同源性）I型细胞因子受体家族：(造血因子受体家族)II型细胞因子受体家族：(干扰素受体家族)III型细胞因子受体家族：(肿瘤坏死因子受体家族)型细胞因子受体家族：(免疫球蛋白超家族)趋化因子受体（CKR）家族：(GPCR)第三十五页，共六十四页。1.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族) （1）结构特点 膜外

12、区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X- Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。2. 型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。（2）成员包括 I 型、II型IFN的受体 。第三十六页，共六十四页。 3.免疫球蛋白超家族受体 (1) 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括 IL-1、IL-18、M-C

13、SF、SCF的受体第三十七页，共六十四页。4. 型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族) （1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括 TNF受体、NGF受体、FasL及 CD40L。5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族) （1）结构特点 含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞内部。 （2）成员包括 CXCR - 结合CXC型趋化因子（如 IL- 8）CCR - 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。 CCR5-HIV感染巨噬细胞和记忆性T细胞辅助受体第三十八页，共六十四页。第三十九页，共六十四页。二、 细胞因子

14、受体结构特征多亚单位受体结合亚单位；信号传导亚单位共用亚单位(共有链)第四十页，共六十四页。共有信号链(或共同亚单位)(1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。 (2) 目前发现有三种共同亚单位 1) 链（c） IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15、 IL-21的受体共有； 2) 链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； 3) gp130 IL-6、IL-12的受体共有。第四十一页，共六十四页。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R链链链链第四十二页，共六十四页。三、 可溶性细胞因子受体 （1）. 作为相应细胞因子的运载体 （2）. 与膜受

15、体竞争配体四、 细胞因子受体拮抗剂 例如IL-1R第四十三页，共六十四页。第四十四页，共六十四页。 第四节 细胞因子的生物学活性调控免疫细胞的发育、分化、功能调节机体的免疫应答 抗感染作用 促进凋亡，直接杀伤靶细胞 抗肿瘤作用第四十五页，共六十四页。第四十六页，共六十四页。调节特异性免疫活化和增殖过程分化过程效应过程免疫调节IL-2 和 IL-15刺激T淋巴细胞的增殖；IL-4 、IL-6 和IL-13刺激B淋巴细胞增殖。IL-12 促进初始Th0 细胞分化成 Th1 细胞； IL-4 促进初始Th0细胞分化成 Th2 细胞。 IFN- 是一种重要的巨噬细胞激活因子 IFN- 和 IL-2 都

16、可增强 NK 细胞的细胞毒活性 抑制巨噬细胞的激活 抑制 CTL 的成熟 TGF-第四十七页，共六十四页。第五节、细胞因子与临床第四十八页，共六十四页。1. 细胞因子风暴 （H5N1） 机体感染微生物多种细胞因子迅速大量产生 急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭2. 致热与炎症病理损伤 内源性致热源（IL-1、IL-6、TNF-）（一）细胞因子异常与疾病第四十九页，共六十四页。3. 肿瘤的发生与逃逸 肿瘤细胞分泌IL-10等抑制性细胞因子。4. 免疫系统相关疾病 超敏反应：IL-4IgE 自身免疫病 免疫缺陷病 器官移植排斥反应第五十页，共六十四页。细胞因子与疾病的发生. TNF- -类风湿关节炎，

17、强直性脊柱炎，银屑病关节炎和银屑病 TNF- 拮抗剂对上诉疾病有治疗作用. TGF-抑制免疫功能，与肿瘤逃逸相关第五十一页，共六十四页。.细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷性联重症联合免疫缺陷病（XSCID） IL-2受体链缺陷IL-2、IL-4、IL-7功能障碍HIV感染导致Th细胞破坏，免疫功能降低第五十二页，共六十四页。.细胞因子表达过高炎症、自身免疫病、变态反应和休克等可导致某些细胞因子水平异常升高风湿性关节炎患者滑膜液中IL-1、IL-6和IL-8明显高于正常人，并且可进一步促进炎症反应，加重病情。第五十三页，共六十四页。.可溶性细胞因子受体增高膜上面的CKR脱落竞争性的结合细胞因子抑制细胞因子的功能可溶性IL-2受体升高-系统性红斑狼疮 。第五十四页，共六十四页。临床应用1.感染性疾病 IL-1R拮抗剂、TNF-单抗治疗BSS IFN-：抗病毒感染 IL-5: 抗寄生虫感染 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞的减少2.肿瘤 IL-2 LAK细胞3.移植物排斥 抗IL-2/IL-2R第