特殊人群的临床药理学研究课件

1、1特殊人群的临床药理学研究 曾 繁 典 华中科技大学同济医学院 2003. 11. 25新药上市后的应用性研究阶段四期临床试验考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。2 药物治疗的特殊人群与普通人群 普通人群 ：新药上市前临床试验的主选受试对象 (18-65 岁，非孕妇、非哺乳期， 无严重肝肾功能不良）。 特殊人群 ：少儿、老人（ 65岁）； 孕妇、哺乳妇； 肝、肾功能严重不良等。 3创新药上市前临床试验的局限性 受试对象以普通人群为主， 病情相对单一， 无特殊人群的有效性、安全性评价信息。 新药上市后临床应

2、用安全性的潜在问题。4临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免 可避免用药错误药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害（致伤残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用5肝功能不全对药物PK的影响（1）7对口服药物生物利用度（F）的影响 首过效应强的药物如propranolol、prazosin、 praziquantel、chlorpromazine等。 在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率（CL )降低, 首过效应减弱，药物 F 值提高。 导致药物作用或不良反应增强。肝硬化对药物生物利用度的影响 Absolute Bioavailability(%) R

3、elative exposureCirrhotics /control iv oral Control CirrhoticsMeperidine48871.6 3.1Pentazocine18682.0 8.3Propranolol38541.5 2.08肝功能不全对药物PK的影响（3）对药物分布的影响 内源性蛋白结合因子增多 慢性肝病时，血中游离脂肪酸 ， 可与弱酸性药物如acetylsalicylic acid 或phenobarbital等竞争蛋白结合点， 导致药物游离型 ， 药物作用 ，不良反应 。 故应降低弱酸药物临床剂量。 分布容积（Vd)增大: 药物PB， Vd, 作用增强，毒性

4、 10肝功能不全对药物PK的影响（4）11 肝损害时，肝药酶系统（CYP，乙酰转移酶、 磺基转移酶、谷胱甘肽转移酶）活性 经肝摄取代谢的药物，药物代谢速率， 血中原形药。 非经肝摄取代谢的药物，受影响较少； 经肝代谢活化的药物，临床疗效减弱。 对药物代谢的影响 12慢性肝纤维化对CYP活性的影响 肝药酶代表底物降低程度（%）CYP1A2Theophylline 71% ( P 0.05)CYP2C19Omeprazole 43%CYP2E1Acetaminophen 19%CYP3AMidazolam 75% ( P10 mg/dl时,已不适用此法。延长给药间隔时间 肾衰患者给药间期 = 肾衰

5、时血清肌酐浓度 正常剂量 1.3 1.3 即正常血清肌酐浓度（mg /dl）肾衰时血清肌酐浓度正常血清肌酐浓度 正常给药间期剂量调整系数 F =肾功不全患者的用药剂量调整系数251Fu = 药物经肾以原形从尿排出% Ki相对肾功能：患者肌酐清除率与正常 肌酐清除率（ 90 ml/min）的比值。 正常剂量 F 肾衰时给药间期 = F正常给药间期=肾衰时药物维持量=Fu （Ki-1）+1 引起肾功能损伤的常见药物抗菌药物：氨基苷类、磺胺类、喹诺酮类非甾体抗炎药：吲哚美辛、羟基保泰松、 布洛芬等。造影剂：碘吡啦啥、醋碘苯酸、胆影葡胺。利尿药：噻嗪类、襻利尿药、留钾类;中药 关木通（马兜铃酸，AA,致马兜铃 酸肾病(AAN）。27 药物性肾功损害的机理直接肾毒性:氨基苷类、头孢菌素、磺胺、 造影剂、关木通。过敏性肾损害： 利福平、磺胺、青霉素类28肾功能不全时药物应用原则（1）明确临床用药适应证避免使用有损肾功能 的药物在同类型有效药物中选用对肾毒性较低者。根据血清肌酐浓度（或内源性肌酐清除率） 判断肾功能受损程度。29肾功能