FAM111A基因突变致Kenny-Caffey综合征1例报告并文献复习

1、FAM111A基因突变致Kenny-Caffey综合征1 例报告并且文献复习许乃馨;王依柔;郁婷婷;陈瑶;李辛;王剑;王秀敏;李娟【摘要目的分析Kenny-Caffey综合征2 型的临床表现、基因突变特点及诊治进展方法回顾分析1例确诊为Kenny-Caffey综合征2 型患儿的临床资料及基因检测结果并且复习相关文献结果男性患儿,8个月自2月龄起反复发作抽搐生长发育迟缓实验室检查提示低钙血症、低镁血症、高磷血症、低甲状旁腺激素及肝酶增高.X线显示长骨皮质增厚、髓质狭窄全基因组外显子NA 测序提示 基因杂合突变(新生突变共检索到已报道因 基因所致Kenny-Caffey综合征2型患者17 例,该患

2、儿临床特征与已报道病历基本相符结论基因突变引起的Kenny-Caffey综合征2 型相当罕见婴幼儿时期可出现甲状旁腺功能减退及长骨改变等遗传学检测有利于明确病因.【期刊名称】临床儿科杂志【年(卷),期】2019(037)005【总页数】4 页(P369-372)【关键词Kenny-Caffey综合征2型基因甲状旁腺功能减退低钙血症【作者】许乃馨;王依柔;郁婷婷;陈瑶;李辛;王剑;王秀敏;李娟【作者单位上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127;四川大学华西临床医学院四川成都610041;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上

3、海200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127; 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127;上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127【正文语种】中 文Kenny-Caffey综合征（Kenny-Caffeysynrome是一种罕见的由 基因突变所致的遗传病1。1966年Kenny等2首先报道一关于有低钙血症、高磷血症和管状骨皮质增厚、髓质腔狭窄的母子。1967 年Caffey3详细介绍了这关于母子的放射学特征，至此该病被命名为Ken

4、ny-Caffey综合征。根据床特征和遗传方式，KCS被分为两类：患者同时表现有智力落后、精神发育不全和小头畸形，其突变呈常染色体隐性遗传方式的为KCS1型（KCS1）；患者无智力落后、精神发育不全，其突变呈常染色体显性遗传或散发出现的为KCS2 型（KCS2）4。两型共通临床特征囊括严重生长迟缓、甲状旁腺功能减退、长骨髓 1966 年首次临床报道以来， 40 余例KCS报道，其中KCS217 1例上海市儿童医学中心诊断的KCS患儿，经过收集归纳其临床表现、实验室资料及基因检测结果，关于相关文献进行回顾性分析，总结KSC的临床特点及诊疗思路。1 临床资料患儿，男，汉族，8 39+2 2 900

5、 g ，身长50 cm 。患儿于 2 月龄时，因发热、惊厥于上海市儿童医学中心就诊，惊厥时体温37.930 1分钟，1天内反复发系G5P3（G1人工流产；G2P1 大姐，14 150cm ，体健；G33月胎停；G4P2 二姐，9150cm ，体健）；父母均体健，非近亲，父亲身高162cm 161cm 36.8114 次/ ，呼吸24次 4.2kg（3S）55cm （3S）38cm（2S1S）；面色、营养可，无特殊面容，心、肺、腹无异常，神经系统无异常；前囟5cm5cm，颅缝分离，矢状缝分离鲜明。四肢骨骼未见畸形， 肌张力正常，可自由活动；抬头后仰，竖头有力。实验室检查：血钙1.48 1.78m

6、mol/L，血磷3.5113.31mmol/L，血镁0.470.55mmol/L；丙氨酸基转移酶U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）181U/L ，前清蛋白0.22，甘胆酸8.47 ；肌钙蛋白I（cTNI）略升高(0.07 血红蛋白93；CMV（+），CMV定量500；血钠、钾、氯无异常，甲状旁腺素（PTH）0.61 ，降钙素无异常(5.6 。颈部醇、钙剂以实现正常血钙水平，同时予保肝治疗。出院后随访。患儿4月龄因惊厥、奶量少伴呕吐再次入院。检测血钙正常低限(2.23血磷2.64，血镁0.48；ALT123U/L，AST181U/L ，肌酸激酶升高(216 U/L) ，肌酸激酶同工酶（CK-M

7、B）升高(12.50 ，总胆红素白蛋白（。头部磁共振（MRI）未见鲜明异常，无基底节钙化。膝关节正、侧位R示：双侧股股下端及胫骨上端骨质密度偏高，髓质狭窄，皮质增厚，见图1。视力检查示左眼散光400 度，右眼散光225 度。考虑到患儿有难以纠正的钙磷调节异常、肝酶持续高、骨骼异常及生长迟缓，同时发病年龄极早，建议家长完备遗传学检测。图 1 患儿影像表现 A.6 月龄膝关节侧位 R；B.4 月龄头部 MRI采集患儿及父母的外周血2mL 提取NA，采用全外显子测序方法分析目的基因。利用方法外显子捕获V6 测序平台进行高通量测序，测序数据经软件匹配分析后，用在线软件系统进行变异过筛解释，候选变异经测

8、序验证。基因检测发现，患儿基因（NM_022074.3 ）存在错义变异，c.1706GA，p.Arg569（杂合）Chr11(GRCh37):g.58920847GA；父母该位点均为正常基因型，患儿的变异为新生突变（e novo ）。c.1706G 为人群中极低率的变异），经功能软件预测可能会影响蛋白结构域的功能，已有文献报道该变异可导致、甲状旁腺功能减退1。 依照 变异分类标准，可归类为“致病性 变异。目前患儿仍在内分泌门诊随访中，以关于症治疗为主，口服骨化三醇、钙剂以实现正常血钙水平，五维牛磺酸口服溶液以增加营养补充。2 讨论根据临床特征和遗传方式，本例患儿系基因突变所致的KCS2 型。K

9、CS1型患者主要在阿拉伯人群中报道，多呈常染色体隐性遗传。其致病基因TBCE位于染色体1q42-q435，该基因编码微管蛋白特定伴侣蛋白作为分子伴侣参与-微管蛋白折叠的进程，同时促进-微管蛋白与-微管蛋白接合为微管蛋白二聚体，进而形成微管6。相较于 KCS1 型，KCS2 型更为罕见，目前全世界仅报道十余例。2013年经过关于5例KCS患者的外显子基因测序，确定为KCS2型的致病基因1。 位于染色体11q12.17 ，编码一个包含611 336661 含有胰蛋联体8 作为宿主蛋白，其结构域会与猿猴空泡病毒 ）的LT 基因的人骨肉瘤细胞（U-2OS）中，LT96小时9 在染色体复制中起到重要作用

10、。 s期进行NA合成10。这也印证了先前的研究，经 转录和翻译的mRNA水平和蛋白水平表现出一种细胞周期依赖性，G0或静止期期间表达最低， G2/M 期期间达到表达峰值9。除此之外，在关于日本人群的研究中发现， 为前列腺癌的易感基因位点11 。同时，有研究表明，宫颈癌远处转移患者的 表达显著高于完全缓解的患者，因而其可作为基因标记来预测宫颈癌转移的可能性12。然而在目前现有的病案报道中并且未发现KCS2型患者病毒感染和致癌概率的增加。本例患儿临床特征与已报道病历（1）基本相符。值得注意的是，本例患儿还出喂养困难可能与本患儿本身的巨细胞病毒感染相关，而散光在KCS2 型患者的眼部异常中尚属首次报

11、道。KCS2 型的主要临床表现在骨骼运动系统：长骨髓质狭窄、临床症状均可经过PTH的低分泌量来解释。PTH不仅在出生后参与血清钙水平的调节，而且关于胎儿正常骨骼的形成至关重要。携带损坏PTH 基因（PTH/ ）的小鼠与野生型小鼠相比，骨组织的长度减少，长骨皮质的厚度增加19。已发现多种基因缺陷所导致的甲状旁腺功能减退的人类疾病和动物模型20，但目前为止尚未发现在囊括骨、甲状旁腺在内的全身各处组织均有表达21，可能会影响甲状旁腺钙磷调节作用的细胞内通路1,4，然而具体作用机制尚不清楚。表117 例KCS2 型患者临床特征回顾临床特征已报道病历%1,4,14-18 本病历骨骼异常身材矮小17/17

12、(100.0)前囟晚闭8/10(80.0)长骨髓质狭窄17/17(100.0)牙齿异常龋齿4/8(50.0)牙列缺损4/8(50.0)听力减退3/9(33.3)眼部异常远视7/11(63.6)近视1/11(9.1)假性视乳头水肿1/11(9.1)手足抽搐8/9(88.9)扶助检查低钙血症13/15(86.7)高磷血症6/10(60)低镁血症8/9(88.9)低甲状旁腺激素9/11(81.8)基底节钙化3/4(75.0)突变位点c.1706G ）11/12(91.7)c.1531T （p.Tyr511His ）1/12(8.3)本例患儿以惊厥、生长发育落后为首发症状多次就诊，实验室检查提示低钙血

13、症、 低镁血症、高磷血症、低甲状旁腺激素，X线检查显示特征性的长骨皮质增厚、髓质狭窄。临床上关于于此类患儿应及早行基因检测。全外显子测序能够快速评估整个 基因组中的编码变异，并且且关于于发现难以临床诊断的罕见单基因综合征非常有利。 早期的基因诊断有利于KCS2关于已明确疾病突变类型的家庭尤为重要。目前关于KSC2 制剂以维持正常血钙水平，从而减少低钙惊厥的发生。此外，KSC2 型患者需要定期监测血明，不管在KCS2 型患者中不存在下丘脑生长激素胰岛素样生长因子轴的缺陷， 1 3 3 KCS22 4.9 周 )，身高从 3.86S 增长至3.70S 6.23 周 )，身高从3.70S 增长至3.

14、18S19 KCS2 型患儿在后续随访中会出现远视、龋齿、牙列缺损等问题，需要定期进行眼科、牙科检查，注意用眼和口腔卫生。不管KSC2 型患者身材矮小，但无智力障碍，可以正常接受适龄教育。Kenny-Caffey 2 型相当罕见，婴幼儿期断基础上进行早期干预，可改善预后。【相关文献】Bchec A, et J.AmJ,warfismhypocalcemia in a mother an son J.Am J is Chil, 1966, 111(2): 201-207.CaffeyJ.spacesJ. AmJK,J,etAcausesCaffey synrome type 2.J. J Bon

15、e Miner Res, 2014, 29(4): 992-998.toJ.Parvari R, N, et causes J.NatK,J,etAcausescaffey synrome type 2 J.J Bone Miner Res, 2014, 29(4): 992-998.,J,LaletSPI-1J.ProcNatl AcaA,O,PaietfiasanJ.C,JC,LeeetNascentNAJ.NatR,etatarecancerJ.NatJ,H,etbasecancancer ,eta2toaJ.JY,ettogenetic causes of short stature J.Horm Res Paeiat, 2014, 82(1): 44-52.A,A,etCaffey J.YK,Caseliteratur