胰岛素抵抗与认知功能损害关系的神经生化机制

1、胰岛素对抗与认知成效损害干系的神经生化机制【关键词】胰岛素对抗;认知损害;神经生化胰岛素对抗(IR)已被以为是认知损害的紧张伤害因素，但其引起认知损害简直切机制尚不明白。展现IR怎样促进认知损害形成，及其确切的神经生化、分子遗传机制对付认知成效损害的防治极其紧张。本文就比年来国表里关于这方面的重要研究环境作一综述。1IR与阿尔茨海默病(AD)病理改变及认知成效损害1.1胰岛素及其信号转导道通路非常比年来，有研究者把以脑内胰岛素信号通路停滞、IR为重要特点的散发性痴呆称为3型糖尿膊1，2。3型糖尿病重要为脑内胰岛素成效停滞，伴有差异程度的外周IR。研究表白，在应用胰岛素滴注维持空腹血糖程度的“钳

2、夹试验中，老年人对胰岛素的必要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖摄取量比青年人少40%，提示胰岛细胞成效随增龄而不竭落落，IR随增龄而增长。老年人恒久高血糖和高胰岛素血症，可进一步加剧脑内胰岛素信号转导停滞3，4。由于与认知成效相干的布局如海马、内嗅区、大脑皮层不但存在高密度的胰岛素受体，并且能产生局部胰岛素，故出现胰岛素信号转导停滞就一定出现认知成效停滞。向大鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素(STZ)，使胰岛素受体脱敏，可出现学习、影象和认知举动的显着缺陷，及能量代谢、膜磷脂身分、胆碱能和儿茶酚胺能成效非常5，这些变革与早期AD非常相似。由此可以以为，胰岛素及其信号转导通路与认知成效严密相干。2IR

3、与血管性痴呆(VD)认知损害IR是老年缺血脑卒中患者认知成效落落的紧张伤害因素。在此此中，IR通过影响血管因素从而导致认知损害是其紧张的作用途径。详细有以下几个方面。2.1醛糖复原酶活性增高，山梨醇通路激活糖尿病及IR时醛糖复原酶(AR)活性显着加强，可凌驾正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脱氢酶(SDH)的活性并不加强，使得过多的山梨醇在体内恒久积累。由此引起细胞内高渗与水肿状态，继而直接损害细胞布局与成效，粉碎胞内卵白质身分及酶体系，使内环境及代谢平衡遭到粉碎，导致不成逆的病理损害和成效紊乱。神经构造内积累后可导致肌醇的大量丧失，因此肌醇的丧失会导致神经成效损害及认知停滞。2.3自

4、由基产生过多与扫除停滞糖尿病及IR影响着自由基的形成。自由基对学习影象的损害重要在于对细胞膜上不饱和脂肪酸的粉碎和过氧化以及丙二醛(DA)产生所致。DA是自由基对生物细胞膜损伤后的重要代谢产物，与交链卵白质、脂类、核酸和糖类，引起生物膜变性和粉碎。2.5高胰岛素血症促进血管损伤IR可导致高胰岛素血症。两者是糖尿病大血管并发症的紧张伤害因素。胰岛素可增长肾远曲小管对钠水的重汲取，引起血容量增多，并快乐交感神经活性，使小动脉对内源性升压物质如儿茶酚胺的敏感性加强，加上小动脉内游离钙增长，使得外周阻力增高，从而导致血压升高。胰岛素还能刺冲动脉平滑肌细胞增殖，并促使脂质在平滑肌细胞及成纤维细胞中沉积。

5、胰岛素还可以促进肝脏合成极低密度脂卵白(VLDL)，且VLDL扫除率减慢，由此导致高甘油三酯血症。可见IR能促进种种伤害因素配合作用，进而导致血管损伤及血管性认知损害。2.6血脑屏蔽的转运成效糖尿病及IR时，由于慢性高血糖的毒性作用(脑微血管的数量淘汰、基底膜增厚等)，血脑屏蔽(BBB)的屏蔽作用和转运成效会产生改变。BBB布局和成效的改变，影响到脑构造必须营养物质的转运，在灌注压低落或血流不畅时和易引起缺氧性脑损害，从而影响认知成效。脑构造中胰岛素转运的增长，大概对正常的脑成效产生负面的影响。因此，糖尿病及IR时，BBB的转运成效停滞是影响认知损害的紧张缘故原由。3IR与混淆性痴呆认知损害认

6、知阑珊的两个重要的希望形式为：经典的途径状希望，它大概来自于进一步脑卒中产生;一种均质的阑珊，它大概依赖神经变性机制的到场。二者彼此促进导致痴呆的产生。如今传统的VD和AD的分界限已渐渐模糊，现实上，越来越多的人以为纯粹的VD和纯粹的AD仅仅是两种极度环境，而同时具有两种痴呆的病人称混淆性痴呆才是重要的临床范例。缺血因素和神经变性机制大概互为因果，终极引起认知阑珊。糖尿病IR时，大脑小血管内皮成效和血小板凝集成效停滞加重，导致血管内皮增殖和血浆黏稠度增长，从而出现缺血性脑血管损害23。同时，糖尿病IR时脑血管的通透性显着增长，但是脑血流量和脑血管外貌积显着淘汰24。因此，糖尿病IR可导致脑血管

7、损害进而引起认知成效落落。别的，在变性性痴呆中，又有血管性认知损害的身分。推测，一方面IR重要涉及无氧酵解(代谢选择特异性)，高糖厌氧代谢引致严峻的细胞内乳酸中毒、能量代谢紊乱恶性循环，导致神经细胞坏死及成效停滞，从而引起脑内能量代谢停滞，诱发一系列级联样病理停滞历程，并随之产生淀粉样前体卵白的衍生和Tau卵白的高度磷酸化，组成AD的病理级联反响的劈头;另一方面IR引起血管病的风险因素增长，可加快动脉硬化、淀粉样血管病的产生，并由此可使临床下的AD加快变为临床型AD。4题目与预测由上述资料可以看出，IR与认知成效损害的干系是显而易见的。但是，是IR引起认知成效的损害，照旧认知损害继发IR，二者之间确切的生化及分子机制仍旧不清朗。很多环节还必要进一步深化研究予以证明。从临床角度，可以支持IR与认知成效损害之间干系的可靠研究资料仍旧缺乏。机制研究方面，某些不雅点仍旧不甚明白乃至存在不同等。笔者以为，以后的研究可思量在IR和痴呆的交互模子底子上举行机制的探究。要侧重搞明晰高胰岛素血症及正常状态下，胰岛素对认知成效的影响作用有何差异，胰岛素在中枢的生物效能与认知损害的干系，胰