癌症的个体化治疗

1、癌症的个体化治疗第1页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六Sir William Osler (1849-1919)1892 年的医学实践“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”20101892 年的医学实践第2页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六目前的临床实践 问题多多第3页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六选择和不选择第4页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六EGFR mutation IPD meta-analysis in Chinese NSCLCLung adeno EGFR M+：44.1

2、% (113/256) *Non-smoker M+：43.3% (84/194) *Female M+：42.7% (76/178) *Lung non-adeno EGFR M+ ：8.9% (18/202)Smoker M+：15.3% (37/242)Male M+：22.8% (76/334)Wu et al, JTO 2007; 5: 430* P16 MST：11月 P=0.039SNP 作为Iressa疗效的预测因子第6页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六原发耐药：Exon 19缺失& MET扩增同时存在，30 天进展原发耐药：Exon 21突变 &T790

3、M突变同时存在 ， 疾病稳定 55 天获得性耐药：Exon 19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M 突变TKI耐药的生物标志物第7页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六TKI之原发耐药c-MET was amplified in 3.8% (2/53) of 25 the TKI-nave NSCLC Chen HJ, Wu YL,Pathol. Oncol. Res.2009吴一龙,unpublished data第8页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六预测EGFRTKI治疗效果靶点基础EGFR表达EGFR 基因扩增EGFR 突变（敏感和耐药）和其

4、他信号通路的相互作用Her3c-Met下游信号 kRasPTENPI3K/Akt 未知皮疹第9页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六EGFR TKI治疗的选择对象有效率不加选择的中国患者30根据临床特征选择优势人群50根据EGFR敏感基因选择+耐药基因选择70-8080-95%第10页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 9

5、7 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxe

6、l EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009第11页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六开启NSCLC分子分类的大门： 我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型 Richard L Schilsky, ASCO主席第12页，共37页，

7、2022年，5月20日，0点56分，星期六NSCLC的分子靶向治疗 Phase III期临床试验的资料MMP-Is FT-Is PKC-Is HDA-Is HER2 moabsCOX-2 Is P53 Gene Th.SORAFENIB VEGF TrapIGF-1R EGFR-TKIs - Erlotinib /Gefitinib* in 2nd-3rd line (FDA/EMEA approval)* Only for Asiatic CountriesAnti-EGFR-mABs - Cetuximab in 1st-line EGRF + (+ CT P-based)Anti-VEG

8、F-mABs - Bevacizumab in 1st-line non Squamous (+ CT P-based)(FDA/EMEA approval)Multiple TK Is -Vandetanib -Sunitinib Proteasome IsHDACmTOR Is无效有效未决EGFR: epidermal growth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitorVEGF: vascular epidermal growth factor 第13页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六EML4-ALK基因融合预

9、测ALK受体激酶抑制剂的疗效第14页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六第15页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六第16页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六第17页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六中国的EML4-ALK发生率总发现率： 12/105（11.4%）腺癌：10/62 （16.1%）鳞癌： 2/29 （0.7%）Wu，Zhang et al. 2009第18页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六CHMP：against Erbitux in Advanced NSCLC第3只眼看肺癌非选

10、择的时代已经过去？第19页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类观点小细胞肺癌 (SCLC)非小细胞肺癌 (NSCLC)腺癌鳞癌大细胞癌第20页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类不清楚KRAS1987: 肺腺癌中的KRAS突变肺腺癌的分子分类第21页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFR2004: 发现EGFR 突变肺腺癌的分子分类第22页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传

11、统分类KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2009: 肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类第23页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp 药物敏感性突变G719X, exon 19 del, L858R, L861Q 药物继发性耐药（1年）exon 20 dup药物继发性耐药（2年）L747S, D761Y, T854A, T790MMET amplification2009: 肺腺癌的分

12、子亚型肺腺癌的分子分类第24页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变预测EGFR exon 19 del/L858RSens to EGFR TKIsKRASRes to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs; sens to new TKIs?MET amplificationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to

13、 ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?ROS fusionSens to ROS inhibitors?第25页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六肿瘤临床的理想状态?真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最佳的临床获益如何做到？寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子第26页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六Oncotype offers a Multigene Assay to Predict Recurrence

14、 of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer21 genes are investigated in paraffin-embedded tumor tissue via RT-PCRGoals Predicting distant disease recurrenceIdentify patients best benefiting from treatmentsAvoiding adverse events in those who will not benefit第27页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六例2:

15、UGT1A1 预测 Irinotecan 毒性All Patients with Same Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细

16、胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚第28页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六目前对PGx 和粒细胞减少症关系的了解组别发生率毒性危险所有患者-10%7/7患者 10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)第29页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六分子标志物的检测方法蛋白表达免疫组化 (IHC)enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)基因表达assessed by microarray technology or r

17、everse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)基因拷贝数fluorescent/chromogenic in-situ hybridisation (FISH/CISH)基因测序DNA sequencing (other methods possible for known mutations)目前仅IHC、 FISH 和 ELISA 在临床常规使用 其他方法仅限于实验室研究第30页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六RRM1 和ERCC1 是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.预后因子第31页，共37页，20

18、22年，5月20日，0点56分，星期六 完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者则不能获益预测因子第32页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六患者签署基因研究知情同意书预后好子集预后差子集寻找预测因子：学习集寻找预测因子：证实集预测因子低表达组预测因子高表达组两组分别随机：得到4组干预组干预组对照组对照组队列研究：寻找预后因子第33页，共37页，2022年，5月20日，0点56分，星期六未来临床实践中的生物标志物:个体化医学的应用患者药物反应疾病的基因标志+生物标志物 (有效性, 毒性) N1+N2+药物标志物 基因Conc IC95+影像标志物存在疾病? 存在受体亚型? 细胞, 蛋白, 抗体, 小的代谢化学物, 生理指标 同有效性和毒性等终点指标联系起来 2D6 cypP