MRSA-感染合理用药

1、1 MRSA感染的合理用药 马国耀2提纲MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用替考拉宁的临床应用3MRSA感染是对生命的重大威胁由于MRSA对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达10% - 50%。1,2 和MSSA相比，MRSA延长了患者的住院时间、增加了住院费用并增加了死亡风险。3-6MRSA医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾衰严重限制了有效抗生素的使用，万古霉素的肾毒性不能满足MRSA感染患者的疗程和剂量。 1,21 史

2、伟峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志 2000；18(2)：126-1272 吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志 2000；10(5)：341-3433. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.4. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.5. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.6. Abramson MA e

3、t al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.药效学PD毒性耐药性药代动力学PK感染宿主抵抗力药物宿主细菌5MRSA 感染合理用药的原则个体化治疗方案及早、足程、足量选用抗MRSA感染药物两种以上抗生素交替用药以减少耐药积极增强患者的免疫功能，提高患者的生存率6抗MRSA感染药物的要求高效低耐药率安全、耐受性好临床对抗MRSA感染药物的要求72009年中国12家教学医院G+菌耐药性监测结果目的：调查2009年我国革兰阳性球菌临床分离株的耐药性。方法：收集2009年6-12月9个城市12家教学医院临床分离的1169株非重复革兰阳性球菌。

4、采用琼脂稀释法测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)值。结果：金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分别占45.3 (211/466) 和89.5(214/239);不同标本苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA) 分离率为33.368.1。未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌。5.5 (7/128) 的屎肠球菌对万古霉素耐药，未发现万古霉素耐药的粪肠球菌；粪肠球菌和屎肠球菌对利奈唑胺的敏感率约为99.1 (108/109)。肺炎链球菌中青霉素中介株(P1SP)分离率为21.6(48/222)，仅发现1株青霉素耐药株(PRSP)，占0.5 (1/222)。未发现对替考拉宁

5、、万古霉素和利奈唑胺耐药的肺炎链球菌。孙宏莉，等.中华内科杂志.2010;49(9):735-740.8提纲MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用万古霉素治疗MSSA的敏感性下降 万古霉素MIC与肾毒性反应发生的关联万古霉素用于成年患者的治疗监测:长期使用的安全性问题万古霉素与替考拉宁的疗效和安全性比较利奈唑胺的临床应用替考拉宁的临床应用9MSSA中RVS的真实负担可能被低估文献表明大部分万古霉素治疗中金色葡萄球菌敏感性减低(RVS)的病例发生在MRSA中。可能原因：根据现有指南，以hVISA特征存在的RVS可能在MSSA无法检测出来。因此，MSSA中RVS的真实负担可能被

6、低估。Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974RVS:万古霉素敏感度降低；MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄糖球菌；MRSA:耐甲氧西林的金黄色葡萄糖球菌VISA:万古霉素中介金黄色葡萄球菌;hVISA:异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌10万古霉素对VISA的敏感性下降Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974杀菌效果评估：x时间的Log CFU/ml - 0时的Log CFU/ml。每次杀菌效果评估均

7、进行5次。A9635:万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌A9639:万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）p=0.13p=0.0211MSSA可能与MRSA同样进展到对万古霉素敏感性减弱等位基因序列让我们看到MSSA可能会与MRSA同样进展到对万古霉素敏感性减弱。结论：临床医生应该认识到即使对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌也会对万古霉素产生敏感性减低，而对万古霉素中介的MSSA的发生可能会导致对多种抗葡萄球菌抗生素的耐药性增加。Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:11697412万古霉素血清谷浓度与肾毒性反应研

8、究研究性质：回顾性分析研究。研究方法：1期研究评价了2003年1月至2007年12月期间2493例万古霉素治疗病例，描述了这5年中万古霉素处方行为的趋势，并且评估了该药肾毒性与基线血清肌酐水平、万古霉素血清谷浓度和万古霉素治疗维持时间的关系。2 期研究调查分析了2007年接受万古霉素治疗的患者以评估与肾毒性发生有关的特异风险因素。Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.13万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子15-20mg/L万古霉素推荐治疗谷值浓度Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;1

9、23(12):1143-9.14临床治疗必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险研究结果：万古霉素血清谷浓度 15mg/L 和 20mg/L 的比例随着治疗时间显著增高。万古霉素血清谷浓度 14mg/L、治疗时间 7 天和基线血清肌酐水平 1.7mg/dL 可作为肾毒性相关的独立预测因子。2 期研究分析再次提示万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子。研究结论：较高万古霉素血清谷浓度和延长万古霉素治疗时间与肾毒性风险增加有关。决定增加目标万古霉素谷浓度应根据感染严重度进行评估，并且必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险。Pritchard L, et al. Am J Me

10、d. 2010;123(12):1143-9.15万古霉素用于成年患者的治疗监测长久以来万古霉素都被认为是一种具有肾毒性和耳毒性的药物。血药浓度过高与此有关。所以认为通过监测血药浓度来进行干预，从而降低药物毒性。研究人员确定由于万古霉素单药治疗发生的肾毒性发生率为5-7%。没有证据支持万古霉素血药浓度保持在一个给定的范围内，可以防止肾毒性发生。近期指南推荐万古霉素目标谷浓度应为15-20mg/L。然而长期用药情况下，万古霉素谷值浓度过高的安全性尚未得到充分验证。Michael Rybak, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.-美国卫生系

11、统药师协会、美国感染病协会与感染病药师协会联合共识16对比万古霉素与替考拉宁疗效与安全性的系统回顾与Meta分析研究方法：对万古霉素和替考拉宁对比治疗疑似或确诊感染的随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析。一级研究终点为全病因死亡率。采用固定效应模型， 将风险比（RRs）与95可信区间（CI）合并分析（RRs 1 示万古霉素具有治疗优势）。结果：共纳入24 项试验。整体而言，全因死亡率相近（RR,0.95;95CI,0.74-1.21），总不良事件（RR，0.61;95CI,0.500.74），肾毒性（RR，0.44;95CI，0.320.61）和红人综合征的发生率，替考拉宁显著较低。结论：替考

12、拉宁在疗效方面不逊于万古霉素，而且比万古霉素的不良事件发生率低。Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.17全病因死亡比较：万古霉素与替考拉宁疗效相当Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.18肾毒性比较：替考拉宁显著优于万古霉素Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHE

13、RAPY. 2009;53(10):40694079.19提纲MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用利奈唑胺的临床应用利奈唑胺耐药的MRSA临床暴发感染 利奈唑胺与不明原因死亡率增加 利奈唑胺与血小板减少症利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁治疗HAP的比较替考拉宁的临床应用20利奈唑胺耐药的MRSA临床暴发感染华盛顿2008年10月28日讯已有报道发现12 例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌同时对利奈唑安（商品名：斯沃）呈双重耐药，这似乎是首次利奈唑胺耐药株的暴发。此次爆发中11 例均为全面爆发感染，包括5 例呼吸机相关肺炎、5 例菌血症及1 例导管相关性败血症。而余下的1 例仅为细菌简

14、单定植，并未致病。因为已成功分离获得耐药菌株，桑切斯博士说：“据我们所知，这是首次发现对利奈唑胺耐药的MRSA 临床暴发感染事件。”/MeetingCoverage/ICAAC-IDSA/1150021利奈唑胺治疗患者的死亡率显著高于对照抗生素利奈唑胺组：n=363，死亡78人对照组抗生素：万古霉素、苯唑西林、或双氯西林，n=363，死亡58人FDA ALERT 3/16/2007 美国FDA警告书：Linezolid (marketed as Zyvox)治疗期间和抗生素停药7天内的死亡率差异最大：利奈唑胺组为12%，对照抗生素组为6%。22利奈唑胺清除率对治疗相关血小板减少症与血红蛋白减少

15、现象的影响利奈唑胺清除率（L/小时）利奈唑胺清除率（L/小时）血小板计数血红蛋白正接受LZD治疗的患者低LZD-CL率与PLT计数降低和Hb减少有关，提示血LZD浓度增加影响造血功能。因为LZD-CL与Hb 浓度之间的强关联度，在LZD 治疗期间密切监测Hb浓度可以用来发现诸如血小板减少和贫血副反应的发生。Y Hiraki, et al. The American Journal of the Medical Sciences.2011;XXX(XX):1.23肾功能不全患者因持续高浓度利奈唑胺治疗发生血小板减少与贫血血小板血红蛋白水平Yasuhiro Tsuji, et al. J Infe

16、ct Chemother (2011) 17:7075利奈唑胺AUC024与血小板及血红蛋白的关系24接受利奈唑胺治疗的患者发生血小板减少症的相关风险因子危险因素RR95%CIp值利奈唑胺治疗的持续时间（14天）1.61.202.130.001肌酐清除率（50ml/min）1.371.141.65 0.001肾功能不全伴血液透析1.421.051.910.011伴随使用氟喹诺酮类药物1.481.052.080.009糖尿病1.180.981.420.083慢性肝脏疾病1.230.961.560.076呼吸道感染1.210.991.490.066口服利奈唑胺0.770.620.950.055Yo

17、shiko Takahashi, et al. J Infect Chemother (2011) 17:38238725利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁治疗院内获得性肺炎的比较背景：较之糖肽类抗生素，利奈唑胺易获得更高的肺上皮衬液浓度，后者与院内获得性肺炎疗效的提升相关联。然而，其临床优势并未得以证实。方法：meta分析。共收集9 项利奈唑胺相关研究（与万古霉素比较的研究7项；与替考拉宁比较的研究2项，n=2329）。结果：以95% 的把握度进行统计，本项研究并未证实利奈唑胺用于治疗院内获得性肺炎时疗效优于糖肽类抗生素。利奈唑胺血小板减少症和胃肠道事件发生风险却显著增高到2倍。万古霉素与替考拉宁

18、并未显示出比利奈唑胺有更多与肾功能不全的关联性。A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.26临床治愈率比较：利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 1.01 (95% CI：0.93-1.10；p=0.83)27细菌根除率比较：利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 1.10 (95% CI：0.95-1.22；p=0.10)28胃肠道不良

19、反应比较：利奈唑胺比万古霉素或替考拉宁风险增高约2倍A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 2.02 (95%CI: 1.10-3.70;p=0.02)29提纲MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用利奈唑胺的临床应用替考拉宁的临床应用替考拉宁治疗G+菌感染的疗效和安全性替考拉宁与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较30替考拉宁治疗革兰氏阳性球菌感染的临床研究研究目的：观察替考拉宁在我国人群中治疗革兰阳性(G+) 球菌中、重度感染的疗效和安全性。研究方法：前瞻性、多中心、非对照、开放性期药物临床试验。纳入人群：15

20、6 例诊断和高度怀疑中、重度G+球菌感染者入选，年龄9 93 岁。治疗药物：替考拉宁。成人剂量：6 mgkg，l min内静脉推注或滴注，间隔12 h给药1次，3个剂量后，每24 h给药1次。儿童：重度感染按10 mgkg给药，方法同成人；中度感染参照此剂量，并于第4天后减为6 mgkg。疗程10 d，根据病原菌和临床情况可适当增减。何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.31替考拉宁治疗G+球菌中、重度感染的疗效确切细菌学疗效临床疗效(例)有效率（%)治愈显效改善无效合计ITT分析清除513914310784.1部分清除/83/1172.7未清除/112425无法评价

21、/1/10合计514819512380.5PP分析清除43351229284.8部分清除/72/977.8未清除/1/1250无法评价/1/10合计434315310482.7何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.32替考拉宁治疗各类感染的临床和细菌学疗效确切何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.33替考拉宁用于经验性治疗有效率更高p=0.027何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.34替考拉宁治疗G+球菌中、重度感染耐受性好，不良反应率极低何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.35替考拉宁

22、与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较研究研究目的：比较万古霉素与替考拉宁用于已确诊或疑似感染患者治疗的疗效与安全性。检索方法：Cochrane 肾脏专业登记组，CENTRAL、MEDLINE 和EMBASE 数据库，肾脏病学教科书，有关研究综述文献并致函目前尚未完成或未发表的相关研究的研究人员寻求有关信息。纳入研究：回顾汇总了24 项RCT研究，共涉及2610 位受试患者。Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.36治疗已确诊或疑似感染：替考拉宁与万古霉素的临床疗效相当Cavalcanti AB, e

23、t al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.倾向万古霉素 倾向替考拉宁37治疗已确诊或疑似感染：替考拉宁与万古霉素的细菌学疗效相当Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.倾向替考拉宁 倾向万古霉素38治疗已确诊或疑似感染：替考拉宁的肾毒性低于万古霉素Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.倾向替考拉宁 倾向万古霉素39总 结MRSA为临床治疗带来许多挑

24、战，合理用药是治疗MRSA的关键万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均是治疗严重感染的常用药物替考拉宁与万古霉素、利奈唑胺相比，临床和细菌学疗效相当万古霉素的临床应用与肾毒性相关高效、低毒、低耐药的替考拉宁可作为MRSA感染合理用药的放心选择儿童常见意外伤害概述意外伤害是指无意或无目的造成的损伤和死亡，包括交通事故、溺水、中毒、坠落、窒息、烧伤、烫伤、动物咬伤等。近年来，我国儿童意外伤害的发生率和死亡率呈上升趋势，已成为0-14岁儿童死亡和致残的主要原因。烧（烫）伤烧（烫）伤是小儿经常遇到的伤害，多发生于5岁以下的小儿，婴幼儿约占半数以上。日常生活中以烫伤多见，火焰烧伤其次，少数为化学灼伤或电灼伤。烧

25、烫伤多发生在裸露部位，如头面部，四肢，臀部等。小儿皮肤薄而嫩，同等热力在其身上造成的损伤比成人重。小儿身体小,受伤面积相对比成人大。婴儿细胞外液量按体重比成人大1倍，因此婴儿烧伤后易发生低血容量性休克和酸碱平衡失调及电解质紊乱。婴儿对感染的抵抗力低，创面容易被大小便污染，而发生败血症等合并症。在烧伤48小时后，创面渗出停止而开始回吸收，若输液过多，易发生充血性心力衰竭，肺水肿而使病情恶化。 诊断部位深度面积例如：头面部浅5%烧（烫）伤组织的分层表皮 ：生发层真皮 ：乳头层 网状层皮下组织筋膜肌肉骨骼 身体各部位体表面积所占比例的估算 身体部位 成人 小儿 头 颈 发 部 3 9+ (12-年龄

26、） 面 部 3 9X1 (9%) 颈 部 3 双上肢 双上臂 7 双前臂 6 9X2 (18%) 9X2 双 手 5 躯 干 躯干前 13 躯干后 13 9X3 (27%) 9X3 会 阴 1 双下肢 双 臀 5 双大腿 21 9X5 1 (46%) 9X5 1 (12 年龄) 双小腿 13 双 足 7烧伤深度的分度鉴别要点分度 深度 病理 临床表现 愈合过程一度（红斑） 达表皮角质层、 局部血管充血、 轻度红、肿、热、痛、感觉过敏 23天痊愈、无瘢痕 生发层建在 扩张、渗出 表皮干燥、无水泡二度 浅二度 达真皮浅层、部分 血浆渗出、积于 剧痛、感觉过敏、有水泡、 约2周痊愈、不遗留瘢痕（水泡

27、） 生发层建在 表皮和真皮之间 泡皮剥脱后可见创面均匀 、 可有色素沉着 发红、潮湿、水肿明显 深二度 达真皮深层、有 局部组织坏死、 感觉较迟钝，可有或无水泡， 约34周愈合，有瘢痕 皮肤附件残存 皮下层渗出明显 基底苍白、间有红色斑点、创面 潮湿；拔毛时痛、毛根有正常解 剖结构。数天后若无感染，可出 现网状栓塞血管三度（焦痂） 达皮肤全层、有时 皮肤坏死、蛋白 皮肤感觉消失，无弹性、无水泡， 经24周后焦痂脱落，形成 可深达皮下组织、 凝固、形成焦痂 如皮革状、蜡白、焦黄或碳化； 肉芽创面，小面积创面可由 肌肉和骨骼 拔毛不痛。数天后若无感染，可出 周围上皮匍行而愈合，遗 现树枝样栓塞血管

28、 留瘢痕；稍大面积者，需要 植皮方能愈合 治疗原则：把好三关一、创面关二、休克关三、感染关.一、创面关1、清创尽快争取在严密消毒下进行清创术。方法是：头、面、会阴部烧伤，先剃除毛发，用生理盐水冲洗，去除脱落的表皮，用碘伏消毒创面。小的水泡让其自行吸收，水泡完整而较大者用无菌注射器在低位抽吸。水泡已破但清洁，泡皮未移位者，不必移除，原位覆盖。水泡已破且有明显污染或泡皮已剥脱者，则予剪除。早期创面可以用碘伏或1%的磺胺嘧啶银覆盖。 2、创面处理（1）包扎疗法四肢和躯干的烧伤可采用此疗法。主要目的是使创面得到充分引流，隔绝外源病原菌并保护创面。一般用碘伏纱布或者外涂湿润烧伤膏，外加棉垫与绷带环形包扎

29、。12天打开更换一次，若有感染迹象，则应打开，根据具体情况进行相应处理。（2）暴露疗法头、面部烧伤可采用此疗法。主要外用药物有：碘伏、湿润烧伤膏、 1%的磺胺嘧啶银。二、休克关1、镇痛、镇静2、补液：每1%面积每千克体重需胶体溶液1ml，电解质溶液1ml（即生理盐水与0.167mol/L乳酸钠的2：1溶液），胶体溶液以血浆、低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉为主。如果较广较深的烧伤输入全血是必须的，全血与血浆的比例按1：2计算。例如：某患儿2岁，体重12Kg,胸背部、腹部浅-深烧伤面积20%，补液计算方法：2012=240ml，总液体量即240ml胶体+240ml晶体+基础需要量（60-200）12m

30、l。其中基础需要量宜用1/5张液体（即5%葡萄糖4份和生理盐水1份）。第1个24小时的总量的一半应在8小时内输入（840ml)，第2个24小时的继续损失量应为第1天的半量，其代谢过程日需要量仍与第1天差不多。输液过程中严密观察心率、呼吸、血压和尿量，若患儿颜色恢复正常，心跳有力，血压升到90/60mmHg，尿量增多为休克恢复的标志。三、感染关烧伤感染的危害性烧伤感染最常见的并发症，死亡病例的70%与烧伤感染有关预防感染救治的主攻目标 一、防治感染的总体方略（一）抓好三重点休克期复苏良好开端早期创面处理奠定治疗基础营养支持扶植内功抗力（二）控制烧伤感染源头烧伤感染五途径创面胃肠系统呼吸系统静脉泌尿系统1、烧伤创面处理烧伤治疗永恒的话题创面一日不除病人一日不宁治疗一日不停创面切痂“早”字当先何时为早？传统观念：伤后4-5天现在观念：伤后48小时剥痂与溶痂相结合剥痂创面植皮易成活成熟一块封闭一块肉芽水肿植皮 高渗盐水无效，伤安素好 括除肉芽