大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件

1、免疫耐受Immunological ToleranceTolerance refers to anantigen induced specificunresponsiveness免疫耐受Immunological ToleranceTol概 论免疫耐受 指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态（或称为负免疫应答），表现为当再次接触同一种抗原时，不发生可查见的反应，但对其他抗原仍保持正常免疫应答。天然免疫耐受；获得性免疫耐受概 论免疫耐受 指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象免疫耐受具有免疫特异性自身耐受可以避免自身免疫病的发生

2、概 论免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象概 论免疫耐受的一般特点抗原特异性：免疫学特异性的，是由于抗原特异的T细胞或（及）B细胞被排斥、灭活或抑制所致诱导性：未成熟的淋巴细胞在诱导耐受性上比成熟淋巴细胞容易得多转移性：耐受T、B细胞可转移给非耐受个体，使其获得耐受性非遗传性：不可遗传，必须接触抗原获得免疫耐受的一般特点抗原特异性：免疫学特异性的，是由于抗原特异免疫耐受和免疫抑制的区别免疫耐受和免疫抑制的区别第一节 免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答第一节 免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不一、胚胎

3、期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受1.胚胎期嵌合体形成中的免疫耐受Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象异卵双生的牛红细胞嵌合体1.胚胎期嵌合体形成中的免疫耐受Owen的观察 于194Medawar等实验证实且揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受Medawar等实验证实且揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段，在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克二、后天

4、接触抗原导致的免疫耐受不适宜的抗原量，特殊的抗原表位及抗原表位的变异，均会导致免疫耐受T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受胚胎期未被清除的自身应答细胞以免疫耐受状态，存在于末梢淋巴组织中二、后天接触抗原导致的免疫耐受不适宜的抗原量，特殊的抗原表位（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量High and low dose toleranceHigh and low dose tolerance（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低，不足以激活T细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Tr细胞活化抑制免疫应答高带耐受抗原剂量（一）抗原因素与免疫

5、耐受抗原剂量过低，不足以激活T细胞低带耐低带与高带耐受主要特征比较低带耐受高带耐受参与细胞T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗 原TD抗原任何抗原低带与高带耐受主要特征比较低带耐受高带耐受参与细胞T细胞T、T细胞：易于诱导，所需抗原量低，发生快，持续时间长（数月数年）B细胞：所需抗原剂量较大，发生缓慢，耐受持续时间短（数周）T、B细胞免疫耐受的特点T细胞：B细胞：T、B细胞免疫耐受的特点2.抗原类型及剂型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体 蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体 小分子、可溶性、非聚合单体物质致耐原大分子、颗粒性、蛋白质的复合物免疫原2.抗原类型及剂

6、型蛋白不能被APCT细胞B细胞不 蛋白聚体不同剂量TD和TI抗原刺激后产生的免疫耐受TD抗原低剂量TI抗原高剂量低剂量高剂量T、B细胞产生耐受T细胞产生耐受B细胞产生耐受T、B细胞均无耐受不同剂量TD和TI抗原刺激后产生的免疫耐受TD抗原低剂量TI3.抗原免疫途径静脉输注/口服抗原易导致全身耐受5.抗原表位特点抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答4.抗原持续存在3.抗原免疫途径静脉输注/口服抗原易导致全身耐受5.抗原表位 6.抗原变异与免疫耐受因变异而产生模拟抗原，能与特异应答的T及B细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态 6.抗原变异与免

7、疫耐受因变异而产生模拟抗原，能与特异应答（二）机体因素与免疫耐受 机体发育程度和年龄 胚胎期、新生期、成年期 动物的种属和品系 大、小鼠，有蹄类、灵长类 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态 （二）机体因素与免疫耐受 机体发育程度和年龄Factors affecting tolerancerole of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge, aggregated, c

8、omplex molecules, properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble, aggregate-free, simple small molecules, not processedOral or, sometimes, intravenousVery large or very small doseFactors affecting toleranceroFactors affecting tolerancethe role of hostFactors that affect responseF

9、avor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cellsFully differentiated; memory T & B cellsOlder, immuno-logically matureNewborn (mice), immuno-logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortexFactors affecting tolera

10、nceth第二节 免疫耐受机制中枢耐受 在胚胎期及在T、B细胞发育过程中，遇自身抗原形成的耐受外周耐受 T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答第二节 免疫耐受机制中枢耐受一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致克隆消除减少出生后自身免疫病的发生一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间LSCLymphocyte stem cellsthymusperipheryBone marrowTThTcCD4+ CD8+TCRCD3TCR CD3TCR CD3CD4+CD8+Positive selectionNega

11、tive selectionT cells binding weakly to MHCT cells not binding to MHCT cells bind strongly to MHC/self AgapoptosisCentral tolerance : positive/negative selectionLSCLymphocyte stem cellsthymus大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件克隆清除及免疫忽视克隆无能及不活化免疫调节细胞的作用细胞因子的作用信号转导障碍与免疫耐受免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答二、外周耐受

12、克隆清除及免疫忽视二、外周耐受对外周组织特异性自身抗原应答的T、B细胞克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机会接触自身抗原。如T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经APC提呈，致此类T细胞克隆清除（deletion）（一）克隆清除及免疫忽视对外周组织特异性自身抗原应答的T、B细胞克隆，存在于外周淋巴（一）克隆清除及免疫忽视如T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，不足以活化相应的初始T细胞，这种相应组织特异自身抗原与自身反应性T细胞并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的状态称免疫忽视（immunological i

13、gnorance）抗原浓度低，抗原性弱；TCR亲和力低APC不提呈某些自身抗原；生理屏障（一）克隆清除及免疫忽视如T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）MBP特异性TCR基因MBP +弗氏佐剂活化APCMBP-TCRT细胞效应Th1活化穿过血脑屏障，作用于MBP细胞，导致EAE初始T细胞不能进入血脑屏障，小鼠正常外周MBP量少实验证实低浓度自身抗原导致的免疫忽视实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）MBP特异性MBP +活化虽然自身反应性的成熟的T、B细胞克隆未被清除，但处于不活化状态，从而不能对相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应的免疫效应，称为克隆无能及不活化

14、。（二）克隆无能及不活化虽然自身反应性的成熟的T、B细胞克隆未被清除，但处于不活化状（二）克隆无能及不活化imDC提呈自身抗原组织细胞不表达协同刺激分子导致克隆无能状态凋亡克隆清除缺乏第二信号（二）克隆无能及不活化imDC提呈自身抗原导致克隆无能状态“克隆无能”的淋巴细胞克隆细胞凋亡克隆排除多数一些存活适当条件（IL-2）免疫应答自身免疫病“克隆无能”的淋巴细胞克隆细胞凋亡克隆排除多数一些存活适当条Clonal anergy in B cellsClonal anergy in B cellsClonal anergy in B cells自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不

15、活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病Clonal anergy in B cells自身抗原浓度Clonal anergy in B cells大量TI-2Ag与BCR广泛交联时，可封闭BCR，使细胞处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫耐受性Clonal anergy in B cells大量TI-2（三）免疫抑制细胞的作用免疫耐受小鼠淋巴细胞正常小鼠另一小鼠取皮肤移植存活如除去耐受小鼠血液中淋巴细胞再转输，则没有免疫耐受发生（三）免疫抑制细胞的作用免疫耐受淋巴细胞正常另一取皮肤移植存（四）细胞因子的作用T细胞：IL-7B细胞：BAFF对自身抗原低应答

16、的淋巴细胞在细胞因子的作用下得以存活，有限增殖，维持末梢淋巴细胞库容（四）细胞因子的作用T细胞：IL-7对自身抗原低应答的淋巴细（五）信号转导障碍与免疫耐受负调控分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，致自身免疫病CTLA-4、PD-1、Lyn、PTEN（五）信号转导障碍与免疫耐受负调控分子表达不足或缺陷，会破坏（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘生理屏障抑制性细胞因子及负调控分子（六）免疫隔离部位的抗原免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘生理第三节 免疫耐受与医学建立免疫耐受防止器官移植的排斥反应自身免疫病和超敏反应的防治控制母胎耐受，防止免疫性自然流产的

17、发生降低机体的反应性，使免疫原成为耐受原第三节 免疫耐受与医学建立免疫耐受防止器官移植的排斥反应第三节 免疫耐受与医学口服免疫原，建立全身耐受静脉注射抗原，建立全身耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受脱敏治疗，防止IgE抗体产生防止感染诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击自身抗原肽拮抗剂的使用建立免疫耐受第三节 免疫耐受与医学口服免疫原，建立全身耐受建立免疫耐受大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件改变抗原的提呈；增加抗原与免疫细胞的机会；增强免疫活性细胞的活化；去除抑制因素打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高机体对肿瘤细胞的敏感性，治疗肿瘤； 打破免疫耐受：重新唤起机体对

18、持续感染病原的应答，治疗慢性感染。改变抗原的提呈；打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高机体对肿瘤细免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子抗免疫抑制分子即调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗打破免疫耐受免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗打破免疫耐受免疫调节免疫调节免疫调节 指机体在免疫应答过程中控制免疫细胞的活化或抑制，免疫细胞与分子之间协同或拮抗，以及免疫系统与其它系统之间的相互调节的作用，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。 免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性调控免疫调节 指机体在免疫应答过程中控制

19、免疫细胞的活化或抑制免疫应答质的调控 免疫应答类型的调控 （细胞免疫或体液免疫） 免疫应答和免疫耐受之间的调控免疫应答量的调控 免疫效应的放大 免疫应答的反馈性抑制免疫应答质的调控抗原识别阶段免疫调节机制贯穿免疫应答全过程APCB细胞补充APC对低浓度抗原提呈的不足Ag-Ab-C3b结合CR1，促进APC的提呈能力抗体封闭抗原与BCR结合抗原识别阶段免疫调节机制贯穿免疫应答全过程APCB细胞补充A活化、增殖和分化阶段辅助受体促进活化信号的传导共信号分子调节细胞的活化、增殖、分化活化、增殖和分化阶段辅助受体促进活化信号的传导共信号分子调节效应阶段细胞因子调节免疫应答类型Fas分子诱导的活化死亡效

20、应阶段细胞因子调节免疫应答类型Fas分子诱导的活化死亡基因水平分子水平细胞水平独特型网络整体和群体水平基因水平第一节 分子水平的免疫调节一、PTK参与的激活信号转导 和PTP的负反馈调节第一节 分子水平的免疫调节一、PTK参与的激活信号转导（一）信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转导实现，其中涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 蛋白质中能够发生磷酸化的氨基酸残基主要有：酪氨酸和苏氨酸/丝氨酸 蛋白酪氨酸激酶（PTK） 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）（一）信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫细胞受体参与的 2. 大量的PTK和PTP是游

21、离于胞浆中的，经由受体分子传递的信号要借助PTK和PTP在各种底物上发挥作用，它们必须先被招募到胞膜内侧，并靠近受体跨膜分子的胞内段 2. 大量的PTK和PTP是游离于胞浆中的，经由受两种结构 一类序列特定的氨基酸基序 在受体分子胞内段上 SH2结构域 在被招募的酶或信号分子上ITAMITIM两种结构ITAMITIM（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体1激活性受体 ITAMYxxL/Vx（7-11）YxxL/V YxxL/V中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化，被带有SH2结构域的其它PTK（ZAP-70）和信号分子所识别，后者被招募并进一步活化，启动激活信号转导 （二）免疫细胞存在两类功能相

22、反的受体1激活性受体 Y2 抑制性受体 ITIMI/VxYxxL 带有SH2结构域的PTP对ITIM中发生磷酸化的Y进行识别，PTP被招募并进一步活化，由PTK参与的激活信号转导通路被截断。 2 抑制性受体 （三）抑制性受体通过PTP阻断激活信号的胞内传递 抑制性受体要发挥负向调节作用，需要和激活性受体同时被配体分子所交联（三）抑制性受体通过PTP阻断激活信号的胞内传递 抑制性受体激活性受体 ITAM 招募PTK 启动激活信号的传递 抑制性受体 ITIM 招募PTP 抑制激活信号的传递激活性受体 ITAM 招募PTK二、各种免疫细胞的抑制性受体 T细胞：CTLA-4、PD-1 B细胞：FcR-

23、B 杀伤细胞： NK 、CTL KIR、CD94/NKG2A 肥大细胞： FcR-B二、各种免疫细胞的抑制性受体 免疫细胞 激活性受体抑制性受体B细胞BCR FcR-B,CD22,CD72T细胞TCR、CD28 CTLA-4,PD-1,KIRNK细胞NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A肥大细胞FcR FcR-B,gp49B1T细胞 V9V2TCR CD94/NKG2A免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞 激活性受体抑制性受体B细胞BCR 第二节 细胞水平的免疫调节 一、 发挥调节作用的T细胞 (Treg) （一）自然调节T细胞 （二）适应性调节T细胞第二节 细胞水平的免疫调节 一

24、、 发挥调节作用的T细胞 (免疫调节是维持免疫平衡的关键Th1/Th2/Th17细胞之间的相互调节 细胞因子的免疫调节作用(IL-2, IL-10, TGF-b) 淋巴细胞(活化)状态的自身调节机制 (ITIM, LAIRE, AICD) 神经内分泌系统对免疫系统的调节作用专职调节性T细胞的作用 Regulatory T cells 调节性 T 细胞免疫调节是维持免疫平衡的关键 调节性 T 细胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ Tregs （督查细胞） 主动维持自身免疫耐受的专职细胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ 2022/10/11经典实验 -

25、1主动维持免疫耐受的专职调节性 T 细胞2022/10/10经典实验 - 1主动维持免疫耐受的专职调2022/10/11Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/10/10Anti-CD25-PEBefore d2022/10/11Normal mouseCD4+ T cells eliminated CD25+ cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets a

26、drenal glands ovaries testes经典实验 - 22022/10/10Normal mouseCD4+ T 2022/10/112022/10/102022/10/11 CD4+CD25+ Tregs: A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10% of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expressio

27、n of CD4 and CD25 on surface, FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25- T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022/10/10 CD4+CD25+ Tregs: 2022/10/11调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等） The “miracle” CD4+CD25+ Tregs:2022/10

28、/10调节抗原特异性免疫应答The “mira2022/10/11Naturally occurring Tregs: CD4+CD25+Foxp3+表达基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS, SOCS, SLAP, Foxp3CD2, CD4,OX40, CD25, CD122, GITR, Ly6, GIR,Thy-q1, Galectin, Neuropilin-1, CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-42022/10/10Naturally occurring 2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Periph

29、eral Lymphocyte Repertoire在CD25+ Treg 细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1, Th2, Th3CTL2022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假说-CD25Treg+-CD25+, 109ImmunizationCD4BCD82022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11IPEXImmune deficiency/dysregulat

30、ionPolyendocrinopathyEnteropathy (Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2022/10/10IPEXImmune defici2022/10/11IPEX Outside (Clinical Findings) First described in 1982 by Powell et al. as a syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. Neonatal onset diab

31、etes mellitus Hypothyroidism Enteritis (diarrhea/villous atrophy) Hemolytic anemia & thrombocytopenia. Dermatitis Dermatitis (eczema) Death by 1-2 years of age2022/10/10IPEX Outside (Clin2022/10/11Skin Disease in IPEX2022/10/10Skin Disease in IPEX2022/10/11IPEX Inside (Autopsy Findings)Pancreas: isl

32、ets of Langerhans absent with lymphocytic infiltratesIntestine: villous atrophy withlyphocytic infiltratesLiver: CholangitisSpleen: enlarged Lymph nodes: Follicular hyperplasia Thyroid: Lymphocytic infiltrates Lungs: Consolidation/Inflammation Thymus: Atrophy(inflammatory diseases similar to that se

33、en in mice deficient in CD4+CD25+ Treg cells).2022/10/10IPEX Inside (Autop2022/10/11CD25FOXP3IPEX Normal2022/10/10CD25FOXP3IPEX 2022/10/11FOXP3 Mutations Zn - finger FKH (DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel2

34、51EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2022/10/10FOXP3 Mutations Zn -Treg抑制作用机制 抑制靶细胞IL-2基因表达干扰细胞代谢介导靶细胞溶解对APC的抑制作用Treg 抑制靶细胞IL-2基因表达干扰细胞代谢介导靶细2022/10/111 弱化刺激信号模型2022/10/101 弱化刺激信号模型2022/10/112 细胞因子模型2022/10/102 细胞因子模型2022/10/113 细胞代谢模型CTLA-4与CD80/86的结合影响APC的色氨酸代谢

35、,最终干扰其向效应细胞呈递抗原的能力2022/10/103 细胞代谢模型CTLA-4与CD80/2022/10/11nTregs express high level granzyme B, may kill activated B cells, T cells or dendritic cells in a granzyme B-dependent manner 4 直接杀伤模型2022/10/10nTregs express high 2022/10/115 最可能的模型尚未发现的抑制性细胞因子尚未查明的抑制性膜分子2022/10/105 最可能的模型尚未发现的抑制性细胞因子自然调节T细胞

36、CD4+CD25+foxp3+T细胞组成性高表达CD25阻遏自身免疫性CD4+CD25-T细胞增殖遏制自身免疫病，诱导移植耐受激活需要共刺激信号细胞接触，不依赖细胞因子自然调节T细胞CD4+CD25+foxp3+T细胞适应性调节T细胞在外周由抗原诱导产生或从自然调节性T细胞分化而来激活一般不依赖B7-CD28提供的共刺激发挥功能依赖于细胞因子适应性调节T细胞在外周由抗原诱导产生或从自然调节性T细胞分化CD4+Th1 IFN-CD4+Th2 IL-4CD4+Tr1 IL-10CD4+Th3 TGF-CD4+Th1 IFN-产生的细胞因子谱不同产生的细胞因子谱不同发挥作用时相互拮抗发挥作用时相互拮

37、抗Th1细胞和Th2细胞的相互平衡与否直接影响机体的免疫功能，且与疾病状态密切相关，对于某些疾病，如肿瘤或病毒感染，此时如Th1细胞活跃，机体则处于抵抗状态，反之则为易感状态。母体对胎儿的应答疫苗的制备Th1细胞和Th2细胞的相互平衡与否直接影响机体的免疫功能，特点 自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周对CD28-B7的依赖性对IL-2的依赖性CD25表达抗原特异性自身抗原组织特异性抗原、外来抗原作用机制细胞接触不依赖细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子功能抑制自身反应性T细胞介导的局部应答抑制自身损伤性炎症反应、阻遏病原体和移植物引起的病理性应答举例CD4+CD25+T、NKT、TTh

38、1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T自然调节T细胞和适应性调节T细胞特点 自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周对CD2（一）抗独特型抗体和独特型网络 独特位（idiotope）：一个特定的克隆，其抗原受体上存在的与该个体其他淋巴细胞的抗原受体不同的一些结构或决定簇。 独特型（idiotype） ：一个抗原分子上的独特位集合在一起 抗独特型抗体（AId）针对独特型的抗体 两种：针对支架部分型 针对抗原结合部位型 （抗原内影像） 二、独特型网络和免疫调节 （一）抗独特型抗体和独特型网络 二、独特型网络和免疫调节 网络学说要点 免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型（

39、Id）抗原决定簇，它能被体内另一些淋巴细胞所识别并产生抗独特型抗体（AId）。Id具有自身免疫原性，当外来抗原刺激机体而发生免疫应答时，Id决定簇数量增加，刺激产生抗Id抗体（AId），进而又刺激产生抗抗Id抗体（aAId）。这种由Id-AId相互作用形成的网络，通过Id和AId相互识别，相互刺激和制约，对免疫应答进行调节。 Ab3 与Ag结合 Ab2- 结合B(T)CR B/T 细胞活化 Ag Ab1（独特型） Ab2- 阻断抗原结合 抑制B/T细胞活化网络学说要点 免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都Id具有Id并识别抗原的淋巴细胞识别ARC表面Id的淋巴细胞Id与外源性抗原表位

40、相同的细胞具有和ARC相同Id的细胞 Ab3 与Ag结合 Ab2- 结合B(T)CR B/T 细胞活化 Ag Ab1（独特型） Ab2- 阻断抗原结合 抑制B/T细胞活化Id具有Id并识别抗原的淋巴细胞识别ARC表面Id的淋巴细胞Id（二）应用独特型网络进行免疫干预抗感染免疫防治自身免疫病具有Id并识别抗原的淋巴细胞识别ARC表面Id的淋巴细胞Id与外源性抗原表位相同的细胞具有和ARC相同Id的细胞Id（二）应用独特型网络进行免疫干预抗感染免疫防治自身具有I三、凋亡对免疫应答的负反馈调节 1. Fas和FasL AICD活化诱导的细胞死亡 （activation-induced cell de

41、ath） 体内存在复杂而精密的机制，可以有效地诱导过多的活化细胞死亡，从而维持效应细胞的总量。常把Fas受体分子启动的细胞凋亡称为AICD （一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答 三、凋亡对免疫应答的负反馈调节 1. Fas和FasL大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件2. 半胱天冬蛋白酶 （caspase）和细胞凋亡 半胱天冬蛋白酶：专一性地在天冬氨酸及其临近的氨基酸残基之间使底物分解大学课程医学免疫学第16章免疫调节课件（二） 活化诱导的细胞死亡及其临床意义CTL和NK的杀伤机制（二） 活化诱导的细胞死亡及其临床意义CTL和NK的杀伤机制（二） 活化诱导的细胞死亡及其临床意义CTL和N

42、K的杀伤机制下调特异性的细胞免疫应答和体液免疫应答Fas和FasL基因发生突变，自身反应性T细胞失去负反馈调节，产生大量自身抗体（二） 活化诱导的细胞死亡及其临床意义CTL和NK的杀伤机制被动细胞死亡线粒体途径被动细胞死亡线粒体途径细胞死亡方式被动死亡AICD发生原因缺乏足够的刺激抗原反复持续刺激T细胞的敏感性未致敏和活化T细胞均敏感活化T细胞敏感IL-2的作用防止细胞的死亡促进凋亡发生Fas的作用无作用不可缺少生理性功能清除没有抗原及协同刺激分子刺激的成熟细胞调节淋巴细胞池的稳定性成熟自身反应性T细胞的清除免疫自稳细胞凋亡的两种途径细胞死亡方式被动死亡AICD发生原因缺乏足够的刺激抗原反复持第三节 整体和群体水平的调节一 神经-内分泌-免疫网络的调节 1. 神经内分泌因子影响免疫应答 2. 抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统二 群体水平的调节 （一）MHC多态性和群体水平的免疫调节 （二）群