医学人生课件

1、化学的医学人生杨晓达北京大学医学部药学院内容医学史中的化学当代分子医学和化学生物学中医学、中医现代化和化学总结：化学哲学和医学、人生西方医学史Hippokrates Galen Avicenna Vesaliua “自然治愈力”Sydenham .生物医学(1950s)分子医学(1990s)古典医学实验医学早期方法：灌肠、放血和导泻剂灌肠、放血和导泻导泻剂华盛顿的放血疗法灌肠疗法化学思想介入医学我写的书不象其他医生，只是复制希波克拉底和盖伦的书，我所写的是基于我的经验所得到的结论。人体的表现形式是遵循化学规则。-帕拉塞萨斯 Paracelsus 化学医学F.西尔维乌斯血液的化学 T.威利斯糖尿

2、病诊断革兰氏染色法-化学检验早期的化学药物阿司匹林酒石酸锑钾乙醚麻醉剂早期的化学药物奎宁胂凡钠明（606）（二氨基二氧偶砷苯)606的先导化合物Atoxyl药物革命：合成药物和生物药物叶酸百浪多息（偶氮磺胺）格哈德杜马克 亚历山大弗来明 青霉素分子生物学的诞生沃森和克里克利富兰克林 分子医学分子医学的核心任务是阐明人类疾病在分子、细胞和整体水平的生理、病理机制，并通过综合集成, 将有关成果转化为临床预测、诊断、干预和治疗的有效手段，增进人类健康。分子医学以“从分子到人”、多学科综合交叉、研究与应用并重为特色，是功能基因组时代生命科学发展的大趋势。-源自北京大学分子医学研究所主页化学生物学生物化

3、学：生物大分子（蛋白质）结构和活性代谢的化学过程分子生物学：基因表达和控制（转录调节和信号转导）化学生物学：Schreiber：采用化学的手段，如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体，直接改变生物分子的功能探索小分子化合物对生物大分子的调控以及对生物生理的影响，与制药公司发展新药类似Chemical Biology: From Small Molecules to Systems Biology and Drug Design Using (small molecules) Natural Products to Unravel Biological MechanismsEngineerin

4、g Control Over Protein Function Using ChemistryControlling Protein- Protein InteractionsExpanding the Genetic CodeForward/Reverse Chemical GeneticsTags and Probes for Chemical Biology例一金属动态的细胞成像金属离子荧光动态成像Elevation of intracellular zinc level upon FcRI stimulation.Yamasaki S et al. J Cell Biol 2007;1

5、77:637-645汞成像 Look Them in the Eyes - Is Color Change a Clue to Mercury in Autism? -Teresa Conrick Controlling programmed cell death with a chemical inducer of dimerizationFKBPFKBPFKBPFasFasFasFasFasFas细胞凋亡Cell-permeable chemical inducers of dimerization (CIDs)FK506 + CsA (cyclosporin A ) 例三蛋白质分子的定位

6、标记基本策略传统化学方法：化学生物学方法：+共价键蛋白质分子的定位标记策略“点击”反应非天然氨基酸定位插入方法点突变转录翻译正交tRNA正交RS例四调节蛋白质相互作用BSOV increased PPARg and adiponectin in fat tissue of db/db diabetic miceCtrl0.4 mmol/kg/dayPPARgActinActinAdiponectin 0.04 mmol/kg/dayVanadium activate PPARg*Upper: VO(acac)2 activated PPRE transcriptionctrlVO(acac)2

7、NaVO3PPARgMergeLeft: vanadium induced PPAR translocation in NIT-1Vanadium induced Hsp60-PPARg protein interaction IBIBctrl VO(acac)2 NaVO3PPARgHsp60IP PPARgIBIBctrl VO(acac)2 NaVO3PPARgHsp60IP Hsp60Hsp60与VO2+结合力较强Kd = 410-17Kd = 310-4VO2+VO3-PPARg level is controlled by protein degradationPPARg mRNA

8、PPARg proteinUbiquitinationDegradation by proteasomeDegradation by caspasesTNFa/IL-6Vanadium ameliorated PPARg decrease induced by TNFa or IL-6 IL-6 - + + - - + + - - + + + - + - + - + - + - + TNF-VO(acac)2NaVO3ActinPPAR*# - + - + - + - + - + - + TNF-IL-6 - - + + - - + + - - + + VO(acac)2 - - - - +

9、+ + + - - - - - - - - - - - - + + + + NaVO3Proposed mechanism of inhibition of PPARg degradation by vanadiumPPARgHsp60VO2+S112-PPARgUUUDegradationS112-PPARgPHsp60VO2+PPARgpERKDownstream signals例五普通化学原理的威力普通化学的基本原理定量和定性化学方法动力学：途径、壁垒和速率物质结构原理组成和结合功能对应结构热力学：稳定性、自发趋势和程度牙齿力学行为的类金属性 牙釉质和牙本质在耐磨性与能量耗损方面表现出与

10、金属及金属玻璃相似的性能 陶瓷区金属区金属及金属玻璃区“铁齿铜牙”轴承钢gcr15“=”牙本质显微结构牙釉质结构酸蚀后牙釉质中HAP纳米微晶的聚集结构牙釉质的形成动力学沉淀反应分子间作用力表面化学/纳米化学生物力学牙齿是一种有机-无机杂化超分子羟基磷灰石胶原蛋白纳-微米组装牙齿道家传统养生四宝叩齿、咽津、握固、鸣天鼓叩齿之法： 左相扣36次，名曰：打天钟 右相叩36次，名曰：捶天磬咽津之法： 先用舌搅动口齿36次 然后用舌尖顶住上腭部12分钟，促使腮腺、舌下腺分泌唾液， 待口中唾液满时，鼓腮含漱数次，然后咽下大道至简！又曰：九转金丹之法中国医学史经络医学草药医学中西医结合医学中药现代化1-更有

11、效、更规范先导化合物有效提取部分现代植物药 青蒿素 黄连素 结构解析 有机合成 合成生物学中药新制剂 血塞通（三七总皂苷） Polyphenon EQA中药现代化2-更安全马兜铃酸1993-Rapidly progressive renal fibrosis was found in Belgian women who were taking a slimming regimen including Chinese herbs.青蒿素的发现屠呦呦通过乙醚提取法，首次提纯青蒿素。 2011年，屠获得国际药学最高奖 Albert Lasker Award青蒿素FDA通过的第一个中药制剂Polyph

12、enon EIndication：genital and perianal wartsIn 2006砷化合物治疗急性早幼粒型白血病张亭栋Tingdong Zhang 陈竺Zhu ChenUse of arsenic trioxide, toad venom, calomel for leukemiaConfirmed the actions ofarsenic trioxideMechanisms(Realgar, salvia, Indigo Naturalis) Arsenic trioxide2000年：FDA也批准了作为白血病复发性二线治疗药物，治愈率高达93%。1999年：在我国获批

13、准“癌灵I号”注射液复方青黛的机制雄黄：四硫化四砷-缓释As2O3青黛：靛玉红丹参：丹参酮IIA其它：抗氧化剂水/甘油通道蛋白9 As2O3As2O3PML-RARa降解细胞凋亡靛玉红丹参酮IIAROS药物毒性植物抗氧化剂陈竺等, 2008, PNAS温岭杀医惨案 和“空鼻症”“营造学社”的建筑科学观本社命名之初，本拟为中国建筑学社，顾以建筑本身，虽为吾人所欲研究者最为重要之一端，然若专限于建筑本身，则其于全部文化之关系，仍不能彰显。故抉破此范围而名以营造学社，则凡属于实质艺术、无不包括夫所以为研求营造学者，岂徒为材木之轮奂，足以炫耀耳目而已哉。吾民族之文化进展。其一部分寄之于建筑。 朱启玲梁

14、思成和林徽因“格物”“致知”格物真相知识工具生产力哲学启迪个人修养致知 培根：知识就是力量 荀子：君子性非异也，善假于物也齐家、治国、平天下例六：生物催化剂-酶所有生命过程都由酶催化进行酶的特性高效性高特异性反应条件温酶催化的原理（1）能量反应物产物原始过渡态酶催化过渡态A + BAB酶催化的原理（2）能量反应物产物酶AB产物C酶催化的原理（3）酶在反应后得到还原，即酶并不做任何的功！E + S ES E + P典型酶促反应方程式：酶化学的哲学启示：顺应自然，无为而无不为老子：为学日益，为道日损。损之又损，以至于无为。无为而无不为。圣人欲不欲，不贵难得之货；学不学，复众人之所过；以辅万物自然而

15、不敢为。Hippokrates：自然自愈力黄帝内经：其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去。化学和医学人生 克服医生的“上帝情结” 抑制化学家生产“新物质”的冲动 我们手握巨大能力旗帜鲜明的反对转基因农业黄金大米饭配绿菜花咖喱牛肉牛腩饭（抗癌食品）鲑鱼籽蒸米饭（养颜护肤 ）胡萝卜素含量发展转基因不如发展合成生物学Synthetic biology: Reduce biological systems to their component parts Creating new functions from new combinations of component parts Provide new processes for producing chemicals and drugs Coul