溶出度讲座课件

1、1.溶出度测定法及注意事项2.溶出度与生物利用度刘立群溶出概况图 药物 制剂 仪器 溶出 介质溶出取样时间 溶解度速释制剂缓释、控释制剂迟释制剂篮法桨法其他方法不同pH的水溶液不同类型、不同量的表面活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线主要仪器装置篮法桨法小杯法桨碟法流通池法往复筒法圆筒法往复架法中、美、英、日四国药典收录的释放度测定法国别测定方法说明中国转篮法、桨法、小杯法桨碟法测定缓控释制剂释放度测定透皮贴剂释放度美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法圆筒法、桨碟法往复架法测定缓释制剂释放度测定透皮贴剂释放度两者均适用英国、欧洲转篮法、桨法、 桨碟法、流池法测定缓

2、控释制剂释放度日本转篮法、桨法、流池法测定缓控释制剂释放度影响溶出度试验结果的主要因素仪器本身因素 操作因素 标准的因素 2、操作因素 仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光线照射等）溶出介质的脱气程度取样点高度不准确过滤不清滤膜吸附胶囊壳溶出介质蒸（挥）发转篮篮体网孔改变转篮干湿多次取样介质体积变化3、数据处理及标准的因素 药品质量标准本身的科学性、可操作性。典型影响因素分析及相应处理方法仪器的水平、转杆的垂直度 杯边垫高1mm，溶出结果增加近3%；根据仪器实验结果。对一个250-350mm长的转杆，当其倾斜 25之间时，溶出度值可增大223%。处理方法：用水平仪测量、矫正放杯板水平；用直

3、角尺验证转杆与杯板的垂直度。水平调节底脚可自对中心的杯板机头垂直升降保证转杆的垂直度典型影响因素分析及相应处理方法溶出杯一致性及内壁质量 不同批次、厂家的溶出杯混用，会因杯子的内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素造成结果偏差，RSD值超标。处理方法：检查调换不良的溶出杯或全套更新一致性好的溶出杯。典型影响因素分析及相应处理方法仪器的工作环境 振动、环境温度变化、气流、强光线照射都会影响溶出结果。当仪器垂直方向振幅达到0.02毫米时，振动引入的外来能量会使样品溶出速率增加。处理方法：将仪器置于无强光照射、气流稳定的位置，远离震动源或在仪器底脚处加减振隔离装置。典型影响因素分析及

4、相应处理方法取样点高度不准确 因流体力学的关系，不同高度所取出的样品溶出度会有明显差异。因而造成溶出结果的统一偏高、偏低或RSD值超标。处理方法：使用仪器厂商提供的取样针管定位装置、在取样针管上作适当标记。典型影响因素分析及相应处理方法7.2 药典虽规定了篮轴与篮体的卡紧盘上设有一个排 气孔，但转篮进入溶出介质后常会有气体附在篮 的上面没有排除，形成气泡致使胶囊或片剂浮在 上面，使溶出度大幅度的下降。 处理方法：让篮轴上的小孔不被盖、堵住；转篮 旋转着进入溶出介质；篮轴一定要经常清洗：用 10% 稀硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水 或乙醇煮沸（应在水浴中）10-15分钟左右。典型影响因素分

5、析及相应处理方法溶出介质的脱气程度 蒸馏水溶气率不同影响溶出，并且因其溶气率不同，会引起其pH值的不同。实验表明当泼尼松校正片(FDA 10mg片)在蒸馏水为 pH6.0、6.6 和 7.4时进行溶出试验，其结果变化可在2-10%之间。在脱除气体的水中，溶出度要高出约30%。现象分析：在溶出试验中，溶于溶出介质中的气体会通过不同的方法对样品的崩解、扩散、溶解产生影响，使测定的结果重现性不好。未良好脱气的溶出介质可以引起结果的偏高或偏低。 典型影响因素分析及相应处理方法处理方法： 美国药典USP 建议的溶出介质脱气方法为：溶出介质先预热至41，在充分搅拌的状况下，以抽真空方式让溶出介质通过 0.

6、45m或更小的过滤装置，最后保持真空搅拌5分钟。 中国药典2005年版建议的溶出介质脱气方法为：溶出介质先预热至41，在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或煮沸15分钟（5000ml) 或超声、抽滤等。 可通过检测水的pH值变化来比较其脱气程度；对其他类型溶出介质可采用检测其溶氧率来比较。通常在37下，脱气良好的介质溶氧率少于 5.5ppm，这大致相当于 5-10% 的饱和介质溶气率。典型影响因素分析及相应处理方法过滤不清 目前有些药品辅料为超细颗粒，这些超细颗粒如按常规采用0.8m滤膜进行过滤，可能过滤不净，从而引起紫外检测时吸光值高，造成溶出度测定结果超过100% 的干扰现象。处理方法：可选用

7、0.45m、0.2m的滤膜或更换其他种类过滤材料来解决。典型影响因素分析及相应处理方法滤膜吸附 滤膜选择不当，会引起高达50%的吸附偏差！处理方法：进行干扰试验，确定所用滤膜对样品是否有吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1小时以上后使用；加大采样量，取滤膜饱和吸附后的续滤液。典型影响因素分析及相应处理方法胶囊壳的影响 胶囊壳选材不当，会引起5-30% 的结果偏差。处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引起的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的25%，试验有效。如该值不大于标示量的2%，可忽略不计。典型影响因素分析及相应处理方法转篮篮体网孔改变的影响 转篮篮体清洁不当，污染上一些水不溶的辅料，网

8、孔可能会变小，可能使溶出度下降。 因网篮在长期使用后，丝径变细，相应网孔会变大 ，可能使溶出度增大。 因网篮在长期使用后，网孔会不为正方形，相应网孔变小，使溶出度下降。 转篮篮体污染上一些疏水性物质，水不易湿润篮体，形成气泡，可能使溶出度下降。处理方法： 注意清洁；避免用力于篮体的筛网部分；适时更换。 转篮干湿的影响 一般认为，湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加。 有文献报道，某厂的西米替丁片因接触湿的转篮（1min），反而使溶出明显降低，认为可能是外层溶胀形成了一层保护膜。 典型影响因素分析及相应处理方法处理方法：2005年版药典专门增加规定：用干燥的转篮，这在连续测定多批

9、样品时应引起注意。典型影响因素分析及相应处理方法16.药品质量标准本身的科学性、可操作性不够比如： 对照品溶液的制备；自身对照溶液的制备；辅料的干扰；胶囊外壳的干扰；设计的取样点时间不当； 处理方法：修订。溶出度与生物利用度 溶出度是一种能直接作为制剂质量控制的常规的检查方法, 要想真实地了解机体的吸收情况，最可靠、最根本的办法是对该制剂进行体内的血药浓度测定，考察其生物利用度 。溶出度与生物利用度生物利用度（Bioavailability BA）指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。溶出度指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。生物利用度评价的常用药动学参

10、数AUC反映吸收程度，Cmax和Tmax反映吸收速度。 AUC0 、 AUC0t Cmax tmax 等。生物利用度评价在新药开发研究中的作用化学药品注册分类及申报资料要求：注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性（Bioequivalence BE）试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学

11、参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究.鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性。 目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。 一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。 根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。结语