药物制剂稳定性 中国药科大学研究生药剂学课件

1、第一节 概述 药物制剂的稳定性是药剂学的一项重要内容，贯穿于药物制剂的研制、生产、储运和和使用全过程。 根据药物制剂的基本要求（安全、有效、稳定）可知：药物制剂的临床应用时：安全是前提，稳定是基础。 药物制剂稳定性1.意义：1）保证疗效和安全性2）保证足够的流通时间，方便生产，减少损失3）剂型、处方工艺设计、包装贮藏等条件的选择基石2.研究范围：1）化学稳定性：水解、氧化等化学降解反应2）物理稳定性：外观、嗅味、均匀性、溶解性、混悬性、乳化性等物理性能3）生物稳定性：微生物污染4.化学降解途径：1）水解（酯、内酯、酰胺、内酰胺等）：碱性酸性2）氧化（酚、芳胺、烯醇、不饱和键、吡唑酮和噻嗪类等）

2、 3）其它a.异构化（含：首性碳原子）疗效、毒性 光学（左、右旋） 差向（四环素） 几何（顺、反式；船、椅式等）b.聚合（单分子多分子）疗效、毒性 e.g.甲醛三聚甲醛 氨苄青霉素二聚物高聚物c.脱羧（芳酸较易发生，通CO2可防止）4.降解因素及稳定化方法（1）处方因素 1）专属酸碱催化 pHm的测定和调节（pH速度图的绘制和判断） pHm=1/2pKw-lg（kOH-/kH+） 2）广义酸碱催化（接受质子为广义碱，给出质子为酸） 不同缓冲对（ e.g.醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐等）影响稳定性 pH调节要同时兼顾稳定性、溶解度和疗效三方面 3）溶剂：lgk=lgk-kZAZB/ 同电荷离

3、子催化时，应降低介电常数（增加有机溶剂） 反电荷离子催化时，应提高介电常数（降低有机溶剂）4）离子强度：lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2 同电荷离子时，应降低离子强度（低缓冲容量） 反电荷离子催化时，应提高离子强度（高缓冲容量）5）表面活性剂（屏障或催化）6）其它辅料和基质（MS对阿司匹林）第二节 固体制剂稳定性及理论1.固体制剂稳定性一般特点1）不均匀性2）多相性3）多反应途径4）多晶型（分子排列差异，使结晶内部结构不同） 晶态（晶癖）：结晶外部形态 不稳定性次序：无定型亚稳态稳态5）相互作用（药-药；药-辅料；辅料-辅料）（1）药赋形剂=1 5； 药润滑剂=20 1（2）常用分

4、析方法： 热分析法（DTA，DSC，TG，DTG）（3）主要参数： a.峰位移、消失、改变（发生相互作用） b.放热峰出现（分解、离解、氧化等） c.吸热峰（融解、升华、蒸发、脱结晶水等 此外，还有漫反射、TCL、GC、HPLC法等6）温度的影响仍可用“指数定律”，平衡时用Vant Hoff定律3.稳定性试验方法1）影响因素试验（stress testing）: 高温、高湿、强光一批样品，0、5、10天取样测定（关键指标）注射剂（高温、光照）、气雾剂（金属容器：高温）2）加速试验（accelerated testing）: 40，75%RH，92.5% RH一批样品，0、1、2、3、6个月取样

5、测定低温贮存药品：25 加速3）长期试验（long-term testing）: 252，605 %RH 低温贮存药品：48 ，考察时间即为有效期影响因素试验在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中，摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层， (一)高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后

6、供试品的重量，以考察供试品风化失重 若供试品有明显变化(如含量下降5%)则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。 (二)高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液(相对湿度751%，15.560C

7、)，KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%, 25C)。 (三)强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500 Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2） 加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402 C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2 C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1 个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302 C，相对湿度605%的情况下(可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%)进行加速试验，时间仍为六个月。 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(48C)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。 。 4重点考察项目：5 经典恒温法1）可加速稳定