制药工程实验

1、制药专业技能综合训练实验（二）2016 - 2017 学年 第一学期院系：材料与化学工程学授课班级：14制药工程任课教师：张 培实验一 盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离与精制的方法。二、实验原理脊椎与传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：熔点153157。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于氯仿。合成路线如下：三、仪器与试剂氢氧化钠（20%）、铁粉、活性炭、精制食盐、连二亚硫酸钠仪器：温度计、三颈瓶（50

2、0 mL）、油浴锅、锥形瓶（250 mL）、布氏漏斗、抽滤瓶四、实验内容（一）对-硝基苯甲酸-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器与回流冷凝器的500mL 三颈瓶中，投入对- 硝基苯甲酸20、-二乙胺基乙醇14.7、二甲苯150mL 与止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180，内温约为共沸带水6h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250mL 锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并， 过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。注释：65.2入反应

3、原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的 原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于 水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干 燥。考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6h间，收率尚可提高。也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。理后可以套用。（二）对-氨基苯甲酸-二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500mL 三颈瓶中， 搅拌下用20%氢氧化钠调pH4.04.2。充分搅拌下，于25分次加入经70（必要时可冷 却），待铁粉加毕，于4045保温

4、反应2h。抽滤，滤渣以少量水洗涤pHpH7.88.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭，于5060保温反应10min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10以下，用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH9.510.5），过滤，得普鲁卡因，备用。注释：47mL，浓盐酸0.7mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。45进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe(OH)2，接着变成棕色Fe(OH)3，然后转变成棕黑色的Fe3O4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑继续反应一段时间。活性炭后过滤，便

5、可使其除去。(三)盐酸普鲁卡因的制备成盐将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5，加热至60，加精制食盐至饱和，升温至60，加入适量保险粉，再加热至6570，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。精制70时恰好溶解。加入适量的70保温反应10出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153157，以对-硝基苯甲酸计算总收率。注释：则影响收率。严格掌握pH5.5，以免芳胺基成盐。产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。五、思考题在盐酸普鲁卡因的制备中，为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化，然后化？为什

6、么？酯化反应中，为何加入二甲苯做溶剂？酯化反应结束后，放冷除去的固体是什么？为什么要除去？在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？说出其反应机制。还原反应结束，为什么要加入硫化钠？在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？解释其原理。实验二大黄中蒽醌的提取分离与鉴定一、实验目的掌握pH梯度萃取法的原理与操作技术；熟悉缓冲液的配制方法、如何选择萃取剂与其用量；了解蒽醌类化合物的鉴定方法。二、实验原理：大黄为泻下、清热解毒、活血化瘀中药，有“推陈致新”的作用。品种繁多，质优者为蓼科植物掌叶大黄（m m （Rheum officinale Baill）和唐古特大黄（Rtang uticum M

7、axim ex 的根。大黄中具有泻下作用的成分是几种蒽醌衍生物，其中甙是主要的成分，芦荟大黄素和大黄素甲醚共五种蒽醌甙元。大黄的致泻效力与其中的结合性大黄酸含量成正比。游离的蒽醌甙元几无致泻作用。具有较强的致泻作用的蒽醌甙有以下几种：大黄酚-1-葡萄糖甙、大黄素-6-葡萄糖甙、芦荟大黄素-8-葡萄糖甙、大黄酸-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚葡萄糖甙、还含有蒽醌衍生物的双糖甙，如：大黄素双葡萄糖甙、芦荟大黄素双葡萄糖甙、AB，C，番泻甙的泻下作用，较蒽醌甙为强，但含量远较后者为少。近年来，日本人西冈五夫从大黄中分AB、CD。除此外还含有大黄鞣酸与相关物质。如：没食子酸（一部分是游离的，一部分是结合成没

8、食子酰葡萄糖甙1、大黄酚（chrysopanol）金黄色片状结晶。6（乙醇或苯，能升华，可溶于丙酮、醋Na2CO3NaOH2、大黄素（Emodin）橙黄色针状结晶，mp256257（乙醇或冰醋酸）能升华，其溶解度：氯仿0.14%，苯0.041%, 氯仿 0.0718%，几不溶于水，易溶于乙醇， 3、芦荟大黄素（Aloeemodin）黄色针状结晶，mp223224（甲苯）热乙醇、稀氨水、Na2CO3NaOH4、大黄酸（Rhein）升华酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氯仿、氯仿、石油醚。大黄酸对艾氏腹水癌有抑制作用。5、大黄素甲醚（Physcion）红色针晶 mp206（苯）能升华。溶解性能似大黄酚

9、。6、羟基蒽醌甙类大黄素甲醚葡萄糖甙（Physcion monoglucoside）黄色针晶 mp235芦荟大黄素葡萄糖甙（Aloe-emodin monoglucoside）mp239大黄素葡萄糖甙（Emodin monoglucoside）mp190191浅黄色针晶大黄酸葡萄糖甙（Rhein monoglucoside）mp266270大黄酚葡萄糖甙（Chrysophanol monolucoside）mp245246大黄素-l-O-D-葡萄糖甙（1-0-D-glucopyranosyl emodin）mp239241芦荟大黄素 -W-O-D-葡萄糖甙（ W-O-D- glucopyran

10、osyl aloe-emodin）mp187189大黄酸甙 A、B、C、D大黄酸甙A：R=OH大黄酸甙B：R=OH大黄酸甙C：R=H大黄酸甙D：R=H蒽醌和糖，而游离羟基蒽醌不溶于水，可溶于乙醚、氯仿等亲脂性有机溶 剂的性质，从水解物中将游离羟基蒽醌提出，再利用游离羟基蒽醌的酸性 不同，采用 pH三、仪器、材料与试剂250mLPH材料与试剂：大黄、 NaHCO3、Na2CO3、NaOH、硫酸、氨水、盐酸、氯仿、石油醚、醋酸乙酯。四、实验内容游离蒽醌的提取称取大黄粗粉 50g，加 20% H2SO4 水溶液 150mL，在水浴上加热3-470150mL3-4PH梯度萃取分离将氯仿提取液加入 25

11、0mL 分液漏斗中，以 40mL 2.5% NaHCO3水溶液萃取三次，合并三次 NaHCO3 （注意：加酸时应缓慢加入，以防酸液溢出）2.52.5水溶液萃取三次，每次40mL，合并三次Na2CO3（酸化时注意操作同前）2.5Na2CO30.25NaOH 水溶（酸化时操作注意同前）0.25NaOH5NaOH30NaOH用纤维素粉柱层析法分离大黄酚和大黄素甲醚。纤维素粉的制备：将新华滤纸（或其边角纸屑）15g，加入稀硝酸（每L水中加5%的硝酸L）L，加热水解（约2小时，抽滤3号耐酸漏斗，滤饼用蒸馏水洗至中性，再加少量乙醇、氯仿依次各洗涤一次，待挥发掉残存的氯仿后，低温烘干，粉碎，过120装柱：将

12、纤维素粉约 8g，用水泡和石油醚（BP6090）按湿法装柱。样品上柱：将样品溶液用移液管小心加入层析柱柱床顶端。10mL，分别浓缩，经纸层析检查（纸层析条件同上黄酚和大黄素甲醚。大黄酚用醋酸乙酯重结晶后测熔点。大黄酚的鉴定NaOH，MgAc2试液的反应。测定大黄酚的紫外光谱。用溴化钾压片法，测定大黄酚的红外光谱。五、思考题5pH 梯度萃取法的原理是什么？如何利用该方法分离大黄中的 5羟基蒽醌化合物？实验三 抗癫灵的制备一、实验目的掌握抗癫灵的合成路线与操作技术。二、实验原理：抗癫灵化学名为二丙基乙酸钠(或 2-丙基戊酸钠)，是一种新型的抗癫病药物。从化学结构讲，该药和现有抗癫痫药不同，结构简单

13、且不含氮原子。据报道，单独使用本品或与其他抗癫殉药并用，可以予防和控制多种癫病性精神症状(痴呆和性格异常等)，除颞叶癫痫外，本品对于使用现有药物难以控制的各种类型的顽固性癫痫均有较好的疗效；其毒性低，副作用小，对肝、肾、心、血液系统均无影响，利于长期服用，这是优于现有药物的另一重要特点。化、水解、脱竣和成质量良好。合成路线：三、仪器与试剂乙醇钠、丙二酸二乙酯、溴代正丙烷、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸乙酯、500 mL 三颈烧瓶、搅拌器、衡压滴液漏斗、回流冷凝管、油浴、布氏漏斗、抽滤瓶四、实验内容1、二丙基丙二酸二乙酯的制备(烷基化)在装有密封搅拌器、衡压滴液漏斗和回流冷凝管(附有氯化钙干燥管)的5

14、00 mL 三颈烧瓶中，投入乙醇钠溶液183 mL，搅拌下，外浴加热至80 左右，开始滴加丙二酸二乙酯 32 g，加毕，搅拌反应10 min后， 滴加溴代正丙烷 55.8 g，约30 min加完，再搅拌回流反应2 h。室温下静置2 h，过滤除去溴化钠，以少量无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液和洗液， 常压蒸馏回收乙醇，得到油状物二丙基丙二酸二乙醋粗品 (不经蒸馏可直接进行下步反应)。二丙基丙二酸的制备(水解)在500 mL 三颈烧瓶中加入二丙基丙二酸二乙酯粗品和氢氧化钾水溶液（66.7 g溶于100 mL），快速搅拌下，加热回流4 h。然后蒸除反应生成的乙醇，将反应物冷却至10 以下，用浓盐酸中和至p

15、H 2，静置，滤集二丙基丙二酸，粗品以氯仿精制，得白色针状结晶，计算收率。二丙基乙酸的制备(脱羧)在250 mL 三颈烧瓶中加入二丙基丙二酸，油浴加热至内温达160-180 ，反应物逐渐融熔，并伴有二氧化碳逸出，于180 下保持半小时，待无二氧化碳气体逸出时，用水泵抽去低沸物，然后改用油泵进 行真空蒸馏，收集沸程为111-115 /10-12 毫米汞柱之馏份，得无色油状液体二丙基乙酸，计算收率。二丙基乙酸钠的制备(成盐)在装有二丙基丙二酸的500mL 烧瓶中，缓缓加入配制好的氢氧化钠水溶液(pH8-9酯重结晶，过滤收集产品，计算收率。实验四扁桃酸的制备一、实验目的掌握扁桃酸的制备方法了解相转移催化的基本原理学习掌握重结晶的实验方法二、实验原理（mandelic -是一种有着广泛用途的化学中间体，在有机合成和药物生产中有着广泛的用途。扁桃酸具有较强的抑菌作用，可用于治疗泌尿系统疾病，同时也是合成尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末梢血管扩张剂环扁桃酸酯、乌托品类解痉剂phase transfercatalysis是一种优良的PTC 试剂，它不仅可作为实验室有机合成的良好的 PTC三、主要试剂和仪器国产化学纯试剂。四、实