超级他汀 完美进化课件

1、超级他汀 完美进化内 容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀我国高胆固醇血症患者的血脂控制率仅为58%Reality-Asia调查调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437 名医生和2622例高胆固醇血症患者，66% (CHD或DM), 24% ( 2个危险因素), 10% (0 或1 个危险因素)HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(7):1951-63中国血脂异常指南推荐的治疗药物中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.2007;35(5):3

2、90-429.药物种类LDL-CHDL-C甘油三酯他汀类18%55%5%15%7%30%贝特类5%20%10%20%20%50%烟酸类5%25%15%35%20%50%胆酸螯合剂15%30%35%无降低作用或稍升高胆固醇吸收抑制剂18%无数据无数据近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物冠心病防治领域的里程碑研究奠定他汀治疗的地位LDL-C降幅达25%-35%总死亡率30% 主要冠脉事件35%总死亡率22% 主要冠脉事件31%主要冠脉事件25% 心血管死亡24%主要冠脉事件37%总死亡率23% 主要冠脉事件29%二级预防一级预防Detection,

3、Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf 内 容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀他汀的进化历程1987年1988年1989年1997年2003年洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.1988年辛伐他汀第一个“重量级”的他汀辛伐他汀

4、LDL-C38.8%HDL-C5.2%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.1989年普伐他汀他汀药物又一次的探索普伐他汀LDL-C29.7%HDL-C5.6%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones

5、PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.1997年阿托伐他汀推动他汀强化降脂治疗阿托伐他汀LDL-C47.8%HDL-C4.4%逆转斑块大型临床研究无亲水性不经CYP4503A4代谢*40mg/d时的效应Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市Furberg CD, Pitt B. Cur

6、r Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033 ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d增加肌病发生率肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10 x ULNRory E Collins. pr

7、esented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.基于SEARCH研究结果FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm到底有没有一种他汀同时兼备强效和安全的特性，满足人们对他汀的期望？内 容他汀是调脂治疗及心血管疾病防治的重要药物他汀研发的历程及疑问兼顾强效与安全的“超级”他汀2003年瑞舒伐他汀超级他汀，完美进化瑞舒伐他汀LDL-C52.4%HDL-C9.5%逆转斑块大型临床研究有亲水性不经

8、CYP4503A4代谢*20mg/d时的效应Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.VOYAGER：随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与

9、其降脂疗效， 及使患者达标之间的关系。*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C

10、自基线的变化（%）-27(n=365)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -55(n=2983)-50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 与辛伐他汀相比倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀瑞舒伐他汀 5 mg vs:瑞舒伐他汀 10mg vs:瑞舒伐他汀 20mg vs:瑞舒伐他汀 40mg vs:辛伐他汀 10mg0辛伐他汀 40mg0辛伐他汀 80mg0辛伐他汀 80mg319辛伐他汀

11、 10mg321*辛伐他汀 20mg6001*辛伐他汀 40mg314*辛伐他汀 20mg1090*辛伐他汀 40mg1084*辛伐他汀 80mg323*辛伐他汀 80mg943*辛伐他汀 40mg315*辛伐他汀 20mg489*治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95% CI)剂量n05-510-10-15-20-25152025瑞舒伐他汀强效降低LDL-C 显著优于同等剂量或加倍剂量的辛伐他汀Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：瑞舒伐他汀升高HDL-C的幅度大

12、于阿托伐他汀和辛伐他汀，且随剂量增加而增加 Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53. 剂量注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5

13、 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . 6. Nicholls SJ, et al. JAMA. 2007;297(5):499-508ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。发表在JAMA上的一篇他汀研究荟萃分析表明：

14、只有当他汀类药物显著降低LDL-C并升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块6动脉粥样病变体积百分比*的变化（）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Ballantyne CM, et al. Circulation.2008;117(19):2458-2466H

15、DL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关CCAIT安慰剂PLACI安慰剂MAAS安慰剂CCAIT洛伐他汀PLACI普伐他汀MARS安慰剂MAAS辛伐他汀MARS洛伐他汀LCAS安慰剂LCAS氟伐他汀病变进展病变消退ASTEROID瑞舒伐他汀平均HDL-C (mg/dL)QCA分析的管腔直径的变化百分比（%）1.2400.80.40- 1.2- 0.84550瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 升高HDL-C与动脉粥样硬化斑块逆转相关ASTEROID研究：第一个证实他汀治疗能够真正逆转动脉粥样硬化斑块的大型研究基线治疗2年P正常上限的3倍发

16、现ALT 正常上限 3 倍的患者比例 *(%)ALT 正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀对肝脏的影响不随剂量增加而升高Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)发现CK 正常上限 10 倍的患者比例* (%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的

17、降低 (%)西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀(20, 40 mg)* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现瑞舒伐他汀对肌肉的影响不随剂量增加而升高发现CK 正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.探讨瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010

18、;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. *每100人每年发病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血运重建, 不稳定性心绞痛, 心血管死亡HR 风险比; CI 可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞舒伐他汀组安慰

19、剂组任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.1770 6.076.51 0.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.1970 8.147.85 1.040.94-1.13肾功能异常70 3.633.17 1.140.94-1.3970 2.512.28 1.100.94-1.29肝功能异常70 0.960.95 1.010.71-1.4570 1.220.99 1.240.98-1.57糖尿病70 1.301.03 1.250.90-1.7470 1.481.18 1.261.02-1.56女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常

20、见不良事件发生率Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.被监测的不良事件女性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503 (7.7) 481 (7.4) 0.61849 (7.6) 896 (7.9) 0.31肌无力僵硬或疼痛 552 (8.9) 509 (8.3) 0.24869 (8.1) 866 (7.9) 0.77肌病5 (0.07) 4 (0.06) 0.765 (0.04) 5 (0.04) 0.99横纹肌溶解 00 1 (0.01) 00.32新诊断的癌症100

21、 (1.4) 94 (1.4) 0.74198 (1.7) 220 (1.8) 0.32因癌症死亡12 (0.2) 17 (0.2) 0.3323 (0.2) 41 (0.3) 0.03胃肠道功能异常724 (12.0) 734 (12.5) 0.541,029 (9.8) 977 (9.0) 0.13肾功能异常166 (2.4) 135 (2.0) 0.09369 (3.2) 345 (2.9) 0.29出血99 (1.4) 106 (1.5) 0.54159 (1.3) 169 (1.4) 0.63肝功能异常57 (0.8) 63 (0.9) 0.53159 (1.3) 123 (1.0)

22、 0.02伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件eGFR 60 ml/min/1.73 m2eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035 (7.26) 1,056 (7.36) 0.75肌无力僵硬或疼痛 292 (8.75) 303 (9.24) 0.521,129 (8.32) 1,072 (7.78) 0.15肌病2 (0.05) 4 (0.11) 0.398 (0.05) 5 (0.03) 0.4横纹肌溶解 1 (0.03)* 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 新诊断的癌症79 (2.10) 76 (2.05) 0.87219 (1.44) 238 (1.56) 0.41因癌症死亡387 (12