单基因疾病的遗传

1、单基因疾病的遗传Monogenic Inheritancesingle-gene disorder or monogenic disorder Some disorders result when a mutation causes the product of a single gene to be altered or missing. These disorders are inherited in simple patterns similar to or identical with those described by Mendel for certain discrete cha

2、racteristics in garden peas. Therefore, its also called Mendelian diseases.3 病例分析姓名：不幸男性，69岁，已3次经中南大学湘雅二医院临床确诊异时性结直肠癌，即52岁时诊断为右半结肠癌，61岁发生乙状结肠癌，68岁患直肠癌。家族史：先证者的儿子于25岁和37岁两次诊断为异时性结直肠癌。其家族4代31人中有17人共21例次诊断结直肠癌等恶性肿瘤，其中12名(70.6 %)患者患有结直肠癌, 另6名患者发现结直肠外恶性肿瘤,包括子宫内膜、胃、脑、肝脏等。 所有患者恶性肿瘤的平均发病年龄是41岁, 结直肠癌的平均发病年龄是

3、42.9岁, 患者的男女性别比例是107。1. Pedigree and Proband Humans are unique among organisms in many ways, but one way which is near and dear to a geneticists heart is that humans are not susceptible to genetic experimentation. The study of inherited Mendelian traits in humans must rely on observations made while

4、 working with individual families. Classical cross fertilization breeding experiments as performed by Mendel are not allowed in humans! Human geneticists are not allowed to selectively breed for the traits they wish to study! One of most powerful tools in human genetic studies is pedigree analysis.

5、pedigree They are graphic representations of a family tree which show the biological relationship of the index case, or proband to the rest of the individuals. A family tree diagram that shows how a particular genetic trait or disease has been inherited. When human geneticists first began to publish

6、 family studies, they used a variety of symbols and conventions. Now there are agreed upon standards for the construction of pedigrees. Symbols12调查资料绘制系谱 家族史：先证者的儿子于25岁和37岁两次诊断为异时性结直肠癌。其家族4代31人中有17人共21例次诊断结直肠癌等恶性肿瘤，其中12名(70.6 %)患者患有结直肠癌, 另6名患者发现结直肠外恶性肿瘤,包括子宫内膜、胃、脑、肝脏等。 所有患者恶性肿瘤的平均发病年龄是41岁, 结直肠癌的平均发病

7、年龄是42.9岁, 患者的男女性别比例是107。?14判断遗传性非息肉性结直肠癌的阿姆斯特丹I标准：家族中至少有3例组织病理学证实的结直肠癌患者，其中1例是另外2例的一级亲属；至少有连续两代人发生结直肠癌；至少有1例患者是在50岁之前发病；排除家族性腺瘤性息肉病。结直肠癌是一种最常见的内脏恶性肿瘤,发病率较高，其中大约有1520为家族性发病, 如家族性腺瘤息肉（Familial adenomatous polyposis, FAP）和遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）。寻找致病基因及致病突变 遗传性非息肉性

8、结直肠癌(HNPCC)的发生与DNA错配修复缺陷有关，已知至少有5种错配修复（mismatch repair，MMR）基因(MSH2、MLH1、MSH6、PMS1 和PMS2 )与其有关。目前已在HNPCC患者中发现了400多种MMR 基因的突变，其中 MSH2 基因突变约占50，MLH1 基因突变约占39。15MSH2 和MLH1 基因筛查通过PCR扩增和序列测定, 在先证者 gDNA 中发现了MSH2 基因7号外显子中的一种国内外尚未见报道的新突变,该突变由于4个核苷酸（CCGA）的插入导致该4个核苷酸重复 (MSH2: c.1215_1218dupCCGA)，形成移码突变，产生异常截短蛋

9、白。所有被检测的患者均发现该突变，表型正常的成年家系成员均正常。另外，50个家系外正常对照中未发现该基因突变。我们确认该突变导致了该家系的遗传性非息肉性结直肠癌的发生。1617症状前诊断家系中1人（IV-1）为突变基因携带者。该携带者（IV-1）年仅16岁，由于年龄尚小，尚未到发病年龄，目前未检出结直肠癌或其他癌症，但应引起高度重视。MSH2 mutation遗传性非息肉性结直肠癌Autosomal dominant inheritance2. Autosomal dominant inheritance The pattern of autosomal dominant inheritanc

10、e is perhaps the easiest type of Mendelian inheritance to recognize in a pedigree. One dose of the mutant gene, one mutant allele, is all that is required for the expression of the phenotype. Why an individual with an autosomal dominant disease should always be considered as being a heterozygote unt

11、il proven otherwise？ homozygotes？heterozygotes？ 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变） 患者的同胞和后代有1/2的发病可能 系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象常染色体完全显性遗传的特征?3. Autosomal recessive inheritance the recessive affected individual the heterozygous carrier indiv

12、idualthe homozygous normal individualddDdDD affected individuals have parents with normal phenotypes. The first, and most important Where the father and mother are both Dd. The Punnet Square shows the origin of the famous Mendelian ration of 3/4 normal to 1/4 affected. Within the normal siblings of

13、an affected individual the probability of being a carrier is 2/3. 常染色体隐性遗传的遗传特征一般认为，常染色体隐性遗传的典型系谱有如下特点：由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者近亲婚配（consanguineous marriage）时，后代

14、的发病风险比随机婚配明显增高。这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因Sample pedigree 为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？ 在34代之内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。 有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同基因（由共同祖先传递来）的概率用亲缘系数(coefficient of relationship)衡量。 依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别亲属级别亲缘系数一级亲属(亲子、同胞)1/2二级亲属（祖父母等）1/4三级亲属（表兄妹等）1/8家族无患者时，近亲婚配发病风险增高某种AR，致病基因频率为1/1001/1000 携带者频率为1/501/50

15、0（2pq）随机婚配 1/50 X 1/50 X 1/4=1/10000近亲婚配 1/50 X 1/8 X 1/4= 1/1600 1/500 X 1/500 X 1/4=1/1 000 000 1/500 X 1/8 X 1/4= 1/16000 群体中AR遗传病的携带者频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。 家族有患者时，近亲婚配时子女发病风险明显增高设某种AR遗传病的发病率为1/10000近亲婚配时： 1/31/31/4随机婚配时： 1/31/501/41 21 2 3 4 51 2 31 1的发病风险为：2/3 1/41/4例如：婴儿黑朦性痴呆 患者眼底病变例如：肝豆状核变性苯丙

16、酮尿症（PKU） 遗传方式：AR 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全长85kb，含13个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛发、皮肤和尿有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅白 化 病 遗传方式：AR 关 键 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 基因全长50kb，含5个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现： 皮肤、毛发淡黄色或银白 虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤 易患皮肤癌白 化 病白化病典型家系4. X-linked dominant inheritance When an X-linked gene is sa

17、id to express dominant inheritance, it means that a single dose of the mutant allele will affect the phenotype of the female. A recessive X-linked gene requires two doses of the mutant allele to affect the female phenotype. Affected father x normal mother. Affected mother x normal father.hemizygoteC

18、riss-cross inheritanceX连锁显性遗传的遗传特征X连锁显性遗传的典型系谱有如下特点：人群中女性患者数目约为男性患者的2倍，前者病情通常较轻患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变由于交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女中各有50%的可能性发病系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致Vitamin D-resistant Rickets 抗维生素D性佝偻病 5. X-linked recessive inheritance Everyone has heard of some X-linked recessive d

19、isease even though they are, in general, rare. Hemophilia, Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, and Lesch-Nyhan syndrome are relatively rare in most populations, but because of advances in molecular genetics they receive attention in the media. X连锁隐性遗传的典型系谱有如下特点：人群中男性患者远较女性患者多，在一些

20、罕见的XR遗传病中，往往只看到男性患者双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来的；如果母亲不是携带者，则来源于新生突变由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；患者的外祖父也可能是患者，这种情况下，患者的舅父一般不发病系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性发病的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者Hemophilia6. Y-linked A gene on the Y chromosome. A Y-linked gene is by necessity passed from father to s

21、on, since the Y chromosome can only be transmitted by a man to his male progeny. A number of genes were known to be Y-linked including: ASMTY (acetylserotonin methyltransferase), TSPY (testis-specific protein), IL3RAY (interleukin-3 receptor), SRY (sex-determining region), TDF (testis determining fa

22、ctor), ZFY (zinc finger protein), PRKY (protein kinase, Y-linked), AMGL (amelogenin), CSF2RY (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor, alpha subunit on the Y chromosome), ANT3Y (adenine nucleotide translocator-3 on the Y), AZF2 (azoospermia factor 2), BPY2 (basic protein on the Y chromosome), AZF1 (azoospermia