y硕研临免龚-细胞因子-课件

1、免 疫 学 教 研 室 李 柏 青临 床 免 疫 学 （Clinical Immunology）医学免疫学（龚非力编第3版） 2019级硕士课程（临床医学类专业）第 4 章 细 胞 因 子Chapter 4 Cytokines1免 疫 学 教 研 室 李 柏 青临 床 免 第 4 章 细 胞 因 子Cytokines, CKs细胞因子概论细胞因子受体细胞因子的生物学作用细胞因子与疾病细胞因子各论细胞因子与临床2第 4 章 细 胞 因 子细胞因子概论2第一节、细胞因子特性、结构与分类细胞因子的概念： 细胞因子（cytokines，CKs）:由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质。 由免疫细胞的和

2、某些基质细胞分泌的， 具有调节细胞的多种生物学活性的 小分子蛋白质。3第一节、细胞因子特性、结构与分类细胞因子的概念：3细胞因子的命名不同的实验室/研究者可有不同命名根据细胞来源分：单核/巨噬细胞 单核因子（monokines)淋巴细胞 淋巴因子(lymphokines)根据生物活性和作用方式：干扰素，(interferon, IFN)干扰病毒的复制，保护宿主细胞白细胞介素 (interleukins，ILs)在白细胞之间起调节作用4细胞因子的命名不同的实验室/研究者可有不同命名41. 低分子量多肽： 多数 Stat 16 2. Ras/MAPK途径3. PI3K途径22第二节、细胞因子受体二

3、、细胞因子受体介导的信号传导222323二、可溶性细胞因子受体（sCKR）：主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。作用：与mCKR竞争结合对应CK，而阻断CK发挥作用。如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。24二、可溶性细胞因子受体（sCKR）：242525趋化性细胞因子及其受体一、趋化性细胞因子(Chemokine)结构与分类：CxC型（a型）:IL-8（中性粒细胞趋化因子）CC型（b型）：MCP-1(巨噬细胞趋化蛋白)C 型（g型）： 淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin)Cx3C (d型）: neurotactin（对NK，T，DC趋化作用）Chemokines：一类具有吸引白

4、细胞趋化聚集引起炎症的细胞因子。26趋化性细胞因子及其受体一、趋化性细胞因子(Chemokine1234N1234N1234N一般氨基酸残基二硫键半胱酸氨残基a型（CxC型）b型（CC型）d型（Cx3C型）趋化性细胞因子271234N1234N1234N一般氨基酸残基二硫键半胱酸氨残Cartoon of the human stromal cell-derived factor (SDF)-1 receptor, CXCR4 Pelchen-Matthews, et al Immunol Rew 201928Cartoon of the human stromal c2929Chemokine

5、 receptorsFish, Sem. Immunol. 201930Chemokine receptorsFish, Sem. 趋化因子引起细胞形态的改变31趋化因子引起细胞形态的改变31Chemokine receptor signaling Thelen, Nat. Immunol. 2019Activation of CR results in - Increase of intracellular free Ca+ concentration Activation of multiple phospholipases (C, D, A2)32Chemokine receptor s

6、ignaling TCoreceptor activity Thelen, Nat. Immunol. 201933Coreceptor activity Thelen, NaChemokine receptors as obligate coreceptors for HIVLuster, New England J Med 2019CCR5 32 allele34Chemokine receptors as obligatCCR5缺陷可抵抗HIV的侵入35CCR5缺陷可抵抗HIV的侵入35Chemokine and CR-mediated regulation of TH cell pol

7、arizationLuther & Cyster, Nat. Immunol. 2019CCR5 (R5)CXCR3CCR4CCR2Th0CXCR4 (X4)CCR736Chemokine and CR-mediated regu1. 介导和调节天然（非特性）免疫： IFN, 抗病毒感染,抗肿瘤免疫, 免疫调节(IFN-g）：激活Mf， 上调II类分子， 抑制增殖 IL-12: 刺激T细胞 NK细胞，诱导Th1分化 IL-15: 刺激NK细胞增殖， TNF：激活单核巨噬细胞，促使分泌趋化因子 和炎症因子。第三节、细胞因子的生物学活性371. 介导和调节天然（非特性）免疫：第三节、细胞因子的生物

8、学2.介导和调节特异性免疫：调节T细胞和B细胞的活化、增殖，分化， 参与调节体液免疫和细胞免疫。IL-2:激活T细胞，B细胞IL-4:激活B细胞，诱导Th2细胞分化，IgEIL-5:激活B细胞，嗜酸性粒细胞，IgAIFN-g：激活Mf，上调MHC分子，激活T，NKTGF-b：抑制多种细胞增殖，抑制产生细胞因子第三节、细胞因子的生物学活性382.介导和调节特异性免疫：第三节、细胞因子的生物学活性3839393. 刺激造血细胞的生成和分化成熟； IL-3 GM-SCF, G-CSF， MCSF4. 介导免疫效应阶段的炎症反应；5. 参与超敏反应和自身免疫性疾病的发病第三节、细胞因子的生物学活性40

9、3. 刺激造血细胞的生成和分化成熟；第三节、细胞因子的生物学1。细胞因子与炎症；2。细胞因子与肿瘤 抑制肿瘤， 促进肿瘤。3。细胞因子与移植排斥反应4。细胞因子与免疫性疾病第四节、细胞因子与病理过程411。细胞因子与炎症；第四节、细胞因子与病理过程41第五节、细胞因子的各论1、白细胞介素（Interleukins, ILs)： 一组在白细胞或免疫细胞之间相互作用的细胞因子。现已有32种（IL-1 IL-32）类 型产 生 细 胞主 要 活 性IL-1Mo/Mf, 树突状细胞成纤维细胞诱导T细胞活化诱导B细胞活化增强NK和单核细胞活性42第五节、细胞因子的各论1、白细胞介素（Interleuki

10、n1、白细胞介素（Interleukins, ILs)：促进TH、Tc、NK、B细胞增殖。增强TC、NK和Mf的细胞毒效应。 促进NK、TC和TH1细胞产生IFN-g和TNF-a。类 型产 生 细 胞主 要 活 性IL-2TH1细胞（T 细胞生长因子）431、白细胞介素（Interleukins, ILs)：促进T1、白细胞介素（Interleukins, ILs)：类 型产 生 细 胞主 要 活 性IL-4IL-5TH2细胞IL-4促进TH2细胞活化增殖抑制TH1细胞活化增殖。促进B细胞增殖，分化和产生抗体。441、白细胞介素（Interleukins, ILs)：类 1、白细胞介素（Int

11、erleukins, ILs)：类 型产 生 细 胞主 要 活 性IL-10TH2细胞抑制M活化和递呈抗原。抑制TH1、NK增殖和产生IL-2、IFN-。（细胞因子合成抑制因子）451、白细胞介素（Interleukins, ILs)：类 2、干扰素类（Interferon, IFNs)： 一组诱导细胞抗病毒感染和调节免疫活性的蛋白质。I型IFNIFN-IFN-Mo/M成纤维细胞病毒病毒II型IFN IFN-gTH1、NK、Tc抗原类 型产 生 细 胞诱生剂462、干扰素类（Interferon, IFNs)：I型IFIFN的生物学活性：抗病毒作用：抑制病毒在细胞内增殖；抗肿瘤作用：抑制细胞分

12、裂； 增强NK，TC和M的细胞毒活性。免疫调节作用： 增强多种细胞MHC类和类分子，以及和Fc受体的表达。 I 型IFN的抗病毒活性较强， II 型IFN(IFN-g)的免疫调节作用较强47IFN的生物学活性：抗病毒作用：抑制病毒在细胞内增殖；473、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)类 型产 生 细 胞主 要 活 性Multi-CSF (IL-3)T细胞促进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。治疗放化疗引起的骨髓抑制。 一类具有刺激骨髓造血干细胞增殖、分化及成熟的细胞因子。483、集落刺激因子(colony stimulating fa类 型产 生

13、 细 胞主 要 活 性T细胞促进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。3、集落刺激因子（CSF)GM-CSFM-CSFG-CSFEPO49类 型产 生 细 胞主 要 活 性T细胞促进骨髓多能造血干5050 一类直接导致肿瘤细胞变性坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质4、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF)TNF-aMo/MfBCG, LPS类 型产 生 细 胞诱 生 剂TNF-b TH1 Ag, PHA（淋巴毒素, LT）51 一类直接导致肿瘤细胞变性坏死，并具有免 一类具有刺激细胞生长的细胞因子5、生长因子（growth factor,GF)TGF-b （转化生长

14、因子）EGF （表皮细胞生长因子）VEGF （血管内皮细胞生长因子）FGF （成纤维细胞生长因子）NGF （神经生长因子）6、趋化性细胞因子（growth factor,GF)52 一类具有刺激细胞生长的细胞因子5、生长第五节、细胞因子与临床应用一、细胞因子与疾病的关系 IL-1, IL-6, TNF等与发热、炎症反应以及中毒性休克等多种临床病症有关二、细胞因子的临床应用 治疗病毒感染性疾病（IFN-a治疗病毒性肝炎） 治疗肿瘤（rhIL-2、rhTNF-a、rhIFN-） 促进造血 (GM-CSF）, 用于治疗因放疗或化疗引起的骨髓抑制。53第五节、细胞因子与临床应用一、细胞因子与疾病的关系

15、53The Regulation of TH Subsets by Cytokines54The Regulation of TH Subsets b细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热, 流感样症

16、状, 刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克, 炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热, 流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤55细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发5656细胞因子抑制剂的临床应用举例 可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症 抗IL-4抗体，治疗变态反应性哮喘 （抑制IgE产生）57细胞因子抑制剂的临床应用举例57进入临床实验的细胞因子抑制剂名称公司适应症临床阶段可溶性IL-1

17、受体(干粉吸入剂)Immunex哮喘I/II期可溶性IL-1受体（注射剂）急性髓样白血病I期IL-1受体拮抗剂Amegen败血性休克(试验中止),类风湿关节炎完成III期可溶性IL-4受体Immunex哮喘I/II期抗IL-4人源化抗体SmithKline哮喘I/II期抗IL-5人源化抗体SmithKline哮喘II期可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白Immunex类风湿关节炎，慢性心衰上市，I期可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白Hoffmann-La Roch休克,类风湿关节炎,多发性硬化症II/III期抗TNF单抗（infliximab）CentocorCrohns Disease上市人源化

18、抗HER2 (EGFR2)单抗Genentech乳腺癌转移上市 DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT细胞淋巴瘤, I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染上市I/II期58进入临床实验的细胞因子抑制剂名称公司适应症临床阶段可溶性ILDAB389-EGFSeragen肿瘤I/II期人源化抗VEGF单抗Genentech Inc.晚期肺癌，肠癌III期抗VEGFR2（KDR）嵌合抗体Albert LoBuglio转移性肠癌I期人源化抗IL-8抗体（ABX-IL8）AbgenixSevere psoriasisI/II期临床IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）NeoPharm, Inc肾癌I期临床TNF反义寡核苷酸Isis类风湿关节炎，牛皮癣I期临床抗eotaxin抗体（CAT-213）Cambridge Antibody变态反应I期临床59DAB389-EGFSeragen肿瘤I/II期人源化抗VE正进行临床试验的细胞因子基因工程药物细胞因子名称适应症公司IL-10炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎Immunex，Schering-PloughIL-12肿瘤，HIV感染，I型变态反应 GITpo血小板减少症GI，沈阳三生TNF变异体肿瘤国内多家企业Flt3/flk3 Ligand(FL)肿瘤ImmunexMyeloid