中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术

1、中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称TBI 后神经继发性损伤及再生修复的基础与临床研究推荐单位：江苏省医学会推荐意见：创伤性脑损伤（ Traumatic Brain Injury, TBI）后神经再生修复一直是有待解决的医学临床难题。研究结果首次从细胞周期调节因子“泛素化”及“磷酸化”修饰的角度出发，研究相关分子蛋白质修饰变化对TBI 后神经细胞凋亡等的调控机制，推荐单位旨在筛选具有 TBI治疗临床运用前景的分子靶点；并针对中枢神经系统中内源性的NSCs 数目有限，无法单一有效支持其自身修复，首次研究通过移植外源性干细胞或激活自身内源性 NSCs来进行脑损伤

2、后细胞替代治疗以实现脑损伤后神经再生修复。相关研究成果在省内4 家医院推广，取得了良好的社会效益，进一步推动了我省在中枢神经系统神经再生修复研究领域的发展。经审核，材料齐全完整，真实可靠，完成单位对研究内容无疑义。同意推荐申报中华医学科技奖医学科学技术奖。项目意义：创伤性脑损伤（ Traumatic Brain Injury, TBI）后神经再生修复一直是有待解决的医学临床难题。 TBI 后继发神经损伤主要特征表现为神经细胞凋亡及胶质细胞活化，但目前其中机制并不完全清楚。本研究以TBI后神经细胞中细胞周期调节蛋白的泛素化及磷酸化修饰为核心，研究TBI后神经细胞增殖、凋亡的机制，筛选具有TBI治

3、疗临床运用前景的分子靶点；并针对TBI 后继发性神经细胞缺失、中枢神经系统缺乏有效的神经元再生及神经功能恢复的能力，首次通过“移植可向神经细胞分化的外源性干细胞”及“动员内源性NSCs”这两条途径协同作用来进行TBI 后细胞替代治疗，以实现 TBI 后神经再生修复。主要研究内容：（ 1） TBI 后继发性神经损伤导致神经元凋亡、胶质细胞活化增生的机制研究TBI 后继发性神经损伤以 “神经元凋亡、 胶质细胞增生” 为主要特征， 这其中诸如 “ P27、P53、 XIAP”等细胞周期调节因子的表达变化起了关键的作用，而这些细胞周期调节蛋白变化与其在脑损伤后发生的蛋白质翻译后的“泛素化”或“磷酸化”

4、修饰密切相关，调控 TBI 后神经元及星形胶质细胞增殖与凋亡。项目简介2）通过构建复合支架移植外源性 hUC-MSCs或激活自身内源性 NSCs进行 TBI 后神经再生修复我们选择了具有低免疫原性、多分化潜能及易于获得等多项优点的脐带间充质干细胞（ hUC-MSCs）作为外源性种子细胞，并原创性的设计了携带hUC-MSCs与炎症活化星形胶质细胞这两种移植细胞的RADA16-BDNF多肽水凝胶复合支架，并证实该支架具有易于降解、 可塑性强、 生物免疫源性低、 组织细胞相容性好的优点，且 hUC-MSCs与活化的星形胶质细胞的双细胞联合移植可促进hUC-MSCs增殖、提高hUC-MSCs移植效率，

5、实现TBI 后的中、小型皮层缺损的再生修复、重建神经网络联系。我们研究首次发现NSCs损伤后胞核中 nNOS发生磷酸化修饰， 调节 TBI 后 NSCs中 Sox2转录活性，进而调控Shh 的转录，最终通过Shh/Gli1信号通路来影响NSCs 自我更新及增殖，发挥 NSCs神经再生修复的作用。创新点：（ 1）以 TBI 后细胞周期相关蛋白的蛋白质修饰为核心，研究蛋白质 “泛素化” 或“磷酸化”修饰对TBI后细胞周期相关因子表达、及对神经元凋亡、胶质细胞增殖的影响，阐明了TBI 后继发性神经损伤的机制、提供了新的分子干预靶点。2）首次构建“携带 hUC-MSCs的 CGB复合支架” ，并证实该

6、复合支架能在一定程度上促进 TBI 后的损伤区脑皮层的神经修复。（ 3） 首次提出 hUC-MSCs与炎症活化星形胶质细胞之间相互作用可促进 hUCMSCs的增殖，以此为基础首次提出构建 “携带 hUC-MSCs与炎症活化星形胶质细胞双细胞的 RADA16-BDNF多肽水凝胶复合支架”系统，并证实该复合支架系统是良好的中枢神经系统组织再生修复材料。（ 4）首次发现nNOS及 Sox2 是可以促进脑损伤后内源性NSCs动员增殖的有效分子靶点，并明确了其中的分子机制为TBI 后通过内源性NSCs动员实现自身神经修复奠定了实验基础。经济社会效益：本研究进一步推动了我省在中枢神经系统神经再生修复研究领

7、域的发展，进一步确立了在国内的领先地位，在Biomaterial、 Acta Biomaterial等期刊发表SCI 收录论文 20 篇，（总 IF ： 60.1，最高 IF ： 8.4 ），共被他引 156次；其中一篇文章被杂志主编评选为 2016 年度十大精选文章进行着重推荐，相关研究工作在第28 届国际脑血流代谢大会及第六届世界华人大会进行交流，得到了同行专家的高度评价，并受邀在 2017 亚太组织工程大会进行研究成果展示。本研究培养神经外科博士研究生2名及硕士研究生11 名，在省内4 家医院进行应用推广，取得了良好的社会效益。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权知识产权具体名称发明人

8、时间无代表性论文目录年 , 卷通讯作SCI他引通讯作者影响单位是否序号论文名称刊名(期)及者（含共他引总次因子含国外单页码同）次数数位BDNF blended否chitosan scaffolds2012,forhuman umbilicalBiomateria33(11)8.40张新化、1cord MSC3737ls:3119-2陈建transplants in26traumatic braininjury therapyTransplantation of否RADA16-BDNFpeptide scaffoldwith human2016,umbilical cordActa6.31张新化

9、、245:24766Biomater9mesenchymal stem陈建-261cells forced withCXCR4and activatedAstrocytess forrepairof traumaticbrain injuryThe migration and否differentiation ofhUC-MSCs2016,(CXCR4/GFP)Biomed2.46311:035施炜11encapsulated inMater9004BDNF/chitosanscaffoldsfor braintissue engineeringThe expression of否4NP847

10、and Sox2Front Cell2016,4.55施炜、徐00after TBI and itsNeurosci10:2825希德influence on NSCsIGF-1 Promotes否Brn-4 Expression2014;and Neuronal9(12):2.80金国华、5Differentiation ofPLoS One88e113806周辉Neural Stem Cells1via the PI3K/AktPathwayDenervated否hippocampusprovides a？favorableNeural2016;1.766microenvironment1

11、1(4):张新化11Regen Res9for neuronal597-60differentiation of3endogenous neuralstem cellsTherapeutic effect否of human umbilicalcord mesenchymalJ Neurosci2014;2.48屠文娟、7stem cells on92(1):88Res1金国华neonatal rat35-45hypoxic-ischemicencephalopathy3D Porous ChitosanCell Mol2014;2.93张新化、否8Scaffolds Suit34(6):101

12、0Neurobiol9顾志峰Survivaland Neural859-70Differentiation ofDental Pulp StemCells.Lycium barbarum否PolysaccharidesPrevent Memory and2014;2.80张新化、9NeurogenesisPLoS One.9(2):e28286金国华Impairments in88076Scopolamine-Treated RatsPhosphorylation of否Mitogen- andStress-ActivatedProteinKinase-1in2013,Astrocytic11

13、;8(12.80施炜、陈10Inflammation: APLoS One112):e816建PossibleRole in747InhibitingProduction ofInflammatoryCytokinesUp-regulation of否ski-interacting2013 ;protein in ratJ Mol2.361144(1):施炜55brain cortex afterHistol21-10traumatic braininjuryThe Expression否Patterns ofJ Mol2013;52.2212Septin-9 After1(2):5陈建33N

14、eurosci9Traumatic Brain58-66InjuryinRat BrainSCY1-like1 binding否protein 1(SCYL1-bp1)J Mol2013;42.3613interacts with4(3):2施炜11Histol271-83p53-induced RING H2protein (Pirh2)after traumaticbrain injury inratsDifferent2013 ;否functions of HIPK2J Mol49(2):2.22施炜、陈14and CtBP2 in55Neurosci395-409建traumatic

15、brain8injuryThe expression否pattern of2012 ;ADP-ribosyltransfeJ Mol2.3643(1):6615rase 3 in ratHistol2陈建37-47traumatic braininjuryChanges in Pirh2否and p27kip1expressionJ Mol2012 ;2.22陈建、吴16following46(1):22Neurosci9启运traumatic brain184-91injury in adultratsUpregulation of否p21-activated2011 ;17Kinase 6

16、 in ratJ Mol Hist42(3):2.36陈建、倪1111195-202brain cortex after兰春traumatic brain3injuryTraumatic Brain否Injury Induces an2011;Up-Regulation ofNeurochem36(3):2.58陈建、吴6618Hs1-AssociatedRes375-381启运ProteinX-1 (Hax-1)2inRatBrain CortexIncreased否Expression of TNF2011 ;Receptor-AssociateCell Mol2.93陈建、沈31(2):

17、161619Neurobiol9d Factor 6 After Rat269-75爱国Traumatic BrainInjury20Impacts ofInt J Clin2015;81.06沈剑虹、11否phosphatase andExp Med.(8):149周非tensin homology308-14deleted on315chromosome ten(PTEN)-inhibitingchitosan scaffoldon growth anddifferentiation ofneural stem cells主要完成人和主要完成单位情况姓名：施炜排名： 1职称：教授 , 主任

18、医师行政职务：副院长工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：课题的总体设计、组织协调、实验监督、进度评估和论文撰写等姓名：张新化排名： 2职称：教授行政职务：人解实验室主任工作单位：南通大学对本项目的贡献：组织工程支架的构建，干细胞培养、修饰及移植方案优化姓名：徐希德排名： 3职称：副教授 , 副主任医师行政职务：无工作单位：南通大学附属医院主 要 完对本项目的贡献：细胞周期相关调节因子的磷酸化修饰研究成人情 4.姓名：刘倩倩况排名： 4职称：实习研究员行政职务：无工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：分子生物学实验、细胞生物学实验5.姓名：沈剑虹排名： 5职称：教授 , 主任医师行政职务：神经外科副主任工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：蛋白质相互作用在神经系统损伤中的作用及其调节机制的研究6.姓名：陈建排名： 6职称：教授 , 主任医师行政职务：神经外科主任工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：成果技术应用推7.姓名：龚佩佩排名： 7职称：主治医师行政职务：无工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：细胞生物学实验，支架理化性质、生物安全性检测，干细胞培养。姓名：苏星排名： 8职称：副教授 , 副主任医师行政职务：无工作单位：南通大学附属医院对本项目的贡献：颅脑外伤动物模型的制备姓名：倪兰春排名： 9职称：副教授 , 主任医