糖尿病肾脏疾病的诊治-德州-定课件

1、糖尿病肾脏疾病的诊治山东大学齐鲁医院肾脏科 胡昭目录糖尿病是终末期肾病（ESRD)首要的原因糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾脏病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾脏病ESRD的治疗1.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志.2010(11);增刊2:1-56 2.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 3. online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas患病率(%) (年) 198019861994200220070.671.042.284.59.710 6 4 2

2、0 8 2013 最新IDF糖尿病地图：中国糖尿病患者近1亿！ 中国2型糖尿病患病率不断上升糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%慢性肾脏病(CKD)的诊断标准 以下任何一种表现持续时间超过3个月:CKD分期 肾脏损伤定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney inter, Suppl. 2013; 3: 1150.美国CKD合并2型糖尿病患者的比例可达31.5% 数据来自2001-2010年美国国家健康与营养调查数据资料研究对

3、象：年龄20岁的CKD患者，n=1428合并DM 31.5% Kuznik et al. BMC Nephrology 2013, 14:132未合并DM 我国慢性肾脏病流行趋势不容乐观 中国成人慢性肾脏病患病率 慢性肾脏病发病率10.8%； 全国慢性肾脏病患者1.3亿人； 终末期肾脏病患者507万人 血液透析患者32万人； 腹膜透析患者4万人 Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.慢性肾脏病病因原发性肾小球疾病 51.2%糖尿病肾病 18.9%高血压肾损害 13.6%肾小管间质疾病遗传性肾脏疾病其他山东省慢性肾脏病发病率山东省人口9580万，CKD患者103

4、4.64万人1、 临沂市 10150411 人 109.6万2、 菏泽市 8806900 人 95.1万3、 潍坊市 8506513 人 91.9万4、 济宁市 8023035 人 86.6万5、 青岛市 7311228 人 79万6、 烟台市 6468228 人 69.9万7、 济南市 5900768 人 63.7万8、 聊城市 5664543 人 61.2万糖尿病：ESRD最常见的病因透析的首要原因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.患者数预测95% 可信区

5、间19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析患者数（千人） 透析患病人数逐年上升对糖尿病和非糖尿病所致ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS: 2003 ADR. AJKD 42 (Suppl 5):S55, 2003198019902000201020202030050100150200250300发病率患者数（千人） 糖尿病其他19801990200020102020203002505007501,0001,2501,500患病率糖尿病其他患者数（千人）糖尿病肾脏疾病

6、概念传统概念：糖尿病肾病Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2)

7、: S1-S182 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾脏病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行初筛2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 筛查应包括:点尿白蛋白肌酐比值(ACR) (B)血清肌酐和eGFR (B)糖尿病肾脏病筛查ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集2次晨尿,标本重复检测 (B)微量蛋白尿： ACR 30-300 mg/g大量蛋白尿： ACR 300 mg/g3次检测中至少有2次符合标准方可诊断糖尿病肾脏病筛查建议蛋白尿定义微量蛋白尿诊断流程检测微量蛋白尿白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况是去除影响因素再次检测白蛋白阳性否3-6个月内重复检测2次是3次中有2次阳性确诊微量蛋白尿

8、，开始治疗否是否否1年内复查是根据GFR水平和白蛋白尿诊断糖尿病肾脏病(DKD)伴以下情况的CKD应考虑到可能系非糖尿病原因所致: (B)无糖尿病视网膜病变；GFR过慢或过快下降；蛋白尿急剧增多或肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣活动表现；存在其它系统性疾病的症状或体征；ACEI或ARB开始治疗后23个月内GFR下降超过30%糖尿病肾脏病诊断建议糖尿病肾脏病的病理分型 2010 糖尿病肾脏病的病理分型 2010 糖尿病肾脏病的病理分型 2010 2010病理分级的价值代表了近年对各种糖尿病肾病肾脏病变演化的病理和病理生理研究的成果为DKD肾脏病理进行评分和进行病理方面的研究确立了共同的标准对于多

9、数DKD患者不需要肾活检对治疗的影响可能较小糖尿病肾脏病与非糖尿病肾脏病的鉴别诊断13Chong YB，et al. Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabetic patients with renal involvement: a single centre review. Ren Fail. 2012;34(3):323-8.不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害-意大利的Fioretto等肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：严重的肾小管间质病变严重的与大血管

10、动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过251.Fioretto P, Mauer M, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia, 1996, 39: 1569-1576.2.李学旺, 李航. 中华肾脏病杂志, 2008 如何解读尿白蛋白排泄的异常在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高

11、，部分患者可能患有其他类型CKD只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能 血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期每年监测一次*尿白蛋白/肌酐比值每年监测一次1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估. 中华肾脏病杂志.2006; 22(10): 589-595.2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年. 男性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年龄-0.179女性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年龄-0.1

12、79 sCr单位：mg/dL*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾脏病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾脏病ESRD的治疗进展和逆转：CKD防止新概念Conceptual Model for CKD2002 KDOQI GuidelinesConceptual Model for CKD (revised)Levey AS. Am J Kidney Dis 2009ComplicationsNormalIncreased riskDamage GFRKidneyFailureCKDdeathComp

13、licationsNormalIncreased riskDamage GFRKidneyFailureDeath糖尿病肾脏病进展的防治糖尿病肾脏保护及治疗四原则Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂 停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、 高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能Meyer

14、s JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43 研究对象N=121395年龄18T2DM合并CKD回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义： 检测sCr的两周内医生 做出CKD诊断研究方法研究结论早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p0.0001)慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡 Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156严格控制血糖与肾脏病

15、预后糖尿病患者血糖控制不良会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DKD和减缓DKD的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，个体化的控制血糖是明智的Jun M, et al:Contrib Nephrol. 2011;170:196-208. doi: 10.1159/000325664. Epub 2011 Jun 9CKD患者低血糖比高血糖的危害更大加重肾功能不全内分泌学(廖二元主编) 急性低血糖减少约22的肾血流肾功能不全 肾小球滤过降低19不

16、同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表 控制血压Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S94糖尿病患者，GFR为50ml/min若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于130mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内不需要透析治疗BP与GFR下降的关系9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.GFR (mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-

17、209598101104107110113116119平均动脉压 (mmHg)r =0.69; P.05未治疗高血压140/90130/85降压与肾脏保护的关系降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力肾小球通透性高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，使收缩压与肾小球内压成正相

18、关Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S1036090120150180210240平均动脉压(mmHg)正常肾脏高血压失代偿或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)15010050高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋，直接、间接(ROS)造成内皮、足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 IIAT1R肾素高糖糜酶(前)抑制受体ACE高糖足细胞受损AT2R+糖尿病微量蛋白尿(MAU)流行病学现状DEMAND研究*全球32,208 例(中国5,143例)2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别为

19、39%和41% 临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4% MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 中国2,466名2型糖尿病合并高血压患者MAU发生率为43%DEMAND研究糖尿病患者MAU发生率为40转化为临床蛋白尿的比例为2-2.5/年 1.Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 210021052. 2.Parving HH et al.Kidney Int 2006; 69:2057-2063MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志5-10年40-50%持续性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年50%5-10年高灌注、高

20、滤过期 DM5年 肾功能衰竭期(肾脏终点事件) DM25年临床蛋白尿期糖尿病肾病 DM15-25年ADVANCE研究: MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关 Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line) 大血管事件MacroMicroNormoGFR 60GFR 60-89GFR 90Hazard ratio3)1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8*1.01.2*2.0*3.2*心血管死亡GFR 60GFR 60-89GFR 90MacroMicroNormoHazard ratio3)2.92.0*1.0

21、*1.22.5*3.6*3.4*1.9*5.9*MAU和全身血管内皮病变是同步的1. Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226. 2. Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18TER: Transendothelial Escape Rate；VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高MAU与TER*呈正相关 N Do Dinc Dinc Dn 尿蛋白 30 300 mg/24h 12.5107.552.50TERALBUMINp0.

22、0001200180160140120100806040200vWF(%)MAUNon-MAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关MAU是全身血管内皮细胞受损的标志Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加RAS过度激活高血压糖尿病血管内皮细胞受损MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191使用Gensini评分系统评

23、估冠心病严重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值Gensini 评分糖尿病300AACR mg/g 2001000020406080100120140160r = 0.584Gensini 评分非糖尿病BACR mg/g 0204060801001201401601802002001000300r = 0.545CKD患者发生心血管事件及死亡的数量远超过进展到ESRD的患者数量患者%5040302010041.119.523ESRD死亡1.324.319.945.7K/DOQI CKD 分期对39,550例CKD 3-4期的患者(Scr 1.320.35) 平均随访3.83年(最长达7年)对27,9

24、98例CKD患者进行为期最长66个月的随访 年龄校正患者比率（每100病人年）121086420全因死亡0.671.22EARD心血管事件白种人西班牙裔10.9410.335.254.081.Peralta CA, et al. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2892-2899. 2.Keith DS et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-663eGFR 和各种风险的关系(Kaiser Permanente Renal Registry)全因死亡心血管事件住院率15129630156045-5930-4415-29150120906

25、0300156045-5930-4415-294035302520151050156045-5930-4415-29June 18 2010Go, et al. NEJM; 2004; 351; 1296-1305降低蛋白尿与肾脏保护Delta尿蛋白 (较治疗前改变%)Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.糖尿病非糖尿病0-551015-100-50050100r=0.47p.0011GFR下降率 (ml/min/ year) 151050-5-1

26、00-50050100r=0.73p.001降低蛋白尿与肾脏保护delta 尿蛋白 (较治疗前改变%)2.Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.1.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.糖尿病GFR下降率 (ml/min/ year) 151050-5-100-50050100r=0.73p.001非糖尿病0-551015-100-50050100r=0.47p.0011CKD的进展 高滤过原理:限制蛋白质饮食 & 酮酸/氨基酸补充肾小球纤维化肾功能减退高蛋白摄入 肾血浆流量增加肾小球

27、滤过率增加肾脏体积和重量增加肾单位丢失 = 肾小球滤过率降低中重度CKD患者的治疗推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2)European Heart Journal 2011;32:17691818目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾脏病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾脏病ESRD的治疗糖尿病肾病ESRD（DKD-ESRD）的特点系统并发症严重，毒素储留加重这些器官损害多数存在严重的水钠储留，加重心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的症状开始的更早肾功能的下降更为迅速 大多

28、数透析中心中，DN-ESRD患者起始透析时机需早于非DN-ESRD患者；在GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析Oxford handbook of Dialysis, 2005: 572-577糖尿病肾病替代治疗生存率JASN 15:S25-29, 2004累计生存治疗方式血透（HD)腹透(PD)生存分析：比较台湾血透和腹透 (%)选择透析方式的影响因素合并症的情况家庭状况病人的独立性和情绪能否耐受容量的改变血管和腹部状况感染的病史和危险性基于个人的特点确定透析方式Oxford handbook of Dialysis ,2005:572-577透析中需同时关注降压达标率

29、和低血压发生率Davenport et al. Kidney Int. 2008; 73: 759-754n=2630,观察1周时间 降压达标：透析后血压130/80mmHg透析中低血压患者百分比透析后血压达标患者百分比KDOQI 的BP控制目标也增加透析中低血压发生率r=0.8,p=0.003糖尿病HD患者血糖控制与生存率10.0 mmol/L PPG 11.1 mmol/L, 11.1 PPG 12.2 and PPG 12.2 mmol/L累计存活率显著低于 PPG 8.9 mmol/L (P = 0.016, 0.009 and 0.031)死亡率的HR PPG 10.0 mmol/L

30、 高于 PPG 8.9 mmol/L (P = 0.002-0.021)糖尿病血液透析的患者，严格控制血糖，使PPG 10.0 mmol/L 会改善患者的预后为降低死亡率，严格控制血糖并不能作为常规推荐给所有的糖尿病透析患者Shima K, et al. Nephrology (Carlton).2010 Sep;15(6):632-8Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;5(9):1539-41Cm 1.61.41.21.00.80.60.40.20Group 1 Group 2 Group 3 Group 4*Group 1 Group 2 Group 3 Gro

31、up 4Group 1 Group 2 Group 3 Group 4Group 1 Group 2 Group 3 Group 4% 100806040200% 100806040200% 100806040200383111154110341128516*28DKD透析患者CVD 患病率会更高Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008; 118 (7-8) 4组患者 Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM； Group 3：50例非DM非透析患者 (GFR60 ml/min)；Group 4：50例DN非透析患者Fig. 2. 超声下左室（隔膜）*与group1相比P0.05, * 与group2相比P0.05Fig. 3. 超声心动图中心肌收缩紊乱 *与3组相比P0.05 , *与4组相比P0.05Fig. 5. 慢性心衰的患病率*与group3相比P