恶性肿瘤高压氧的治疗进展-新桥医院

1、专家述评恶性肿瘤高压氧的治疗进展李宁（第三军医大学新桥医院高压氧治疗中心，重庆400037 ）近年来，应用高压氧治疗恶性肿瘤仍然存在着一些争议， 学者们通过跨学科的实验研究和临床应用，取得了许多令人鼓舞的成果 1 ，可以预言，不久的将来高压氧治疗必将成为治疗恶性肿瘤的主要辅助手段之一。 在此，就其这方面的应用和研究进展综述如下。高压氧在恶性肿瘤化疗中的作用1.1 高压氧对化疗的增敏作用。 高压氧增强化疗效果这一结论是经过大量实验和临床观察所证实的，并一直为广大学者所接受 2 。近几年来，有关报道也相继证实， Alagoz T（1995）等曾以小鼠卵巢癌模型做研究，发现 HBO明显增加了化疗药物

2、对肿瘤组织的敏感性 3 。牛耀文等 (2000) 观察高压氧化疗对小鼠肿瘤的影响后得出结论： HBO对 DDP（顺铂）治疗小鼠 H22和 S-180 有增效作用 4 。Takiguchi（ 2001）等应用高压氧来提高化疗效率， 模拟了化疗联合 HBO和单独化疗对肿瘤疗效，结果表明， HBO可以增强化疗对肿瘤的抑癌作用 5 。禹华伟等（ 2002）发现 HBO可能通过抑制 bcl-2 基因的表达，使 Bex/bcl-2 比值增加来增强急性髓性白血病离体细胞对阿霉素的敏感性 6 。Pual 等（2003）运用高压氧化疗分别对试管内和小鼠体内肉瘤细胞（ MCA-2）进行处理，结果发现高压氧的条件下

3、，阿霉素对小鼠体内体外肿瘤细胞的杀伤作用都得到了加强 7 。1.2高压氧化疗的增敏的机制高压氧增强抗癌药物作用的机理有以下几条 2 ：（ 1）高压氧通过产生氧自由基使 DNA肽链发生空间位置的改变， 增加对抗癌药物的敏感性， 使 DNA的肽链断裂，可与抗癌药起协同作用。 （2）使大量 G0 期细胞进入增殖期，增加对化疗药物的敏感性。（ 3）降低了肿瘤代谢酶的活性。（ 4）可以使肿瘤细胞膜和血脑屏障的通透性增加，这一理论已经得到了实验证明 8 。3 高压氧环境下化疗药物对正常组织的影响。从上面的阐述中我们可以发现， 大部分增敏机理不仅加大了药物对肿瘤细胞的杀伤，而且也有加大对正常细胞的杀伤潜在威

4、胁。国内曾有学者在研究HBO对化疗药物的增敏作用时， 得到 HBO化疗小鼠的存活率和平均存活时间高于单纯化疗组，以此说明 HBO使化疗药物的毒副作用降低 9 。但这个推理显然不严密，因为 HBO化疗组的肿瘤缓解率本来就高于单纯化疗组， 此时前者的存活率大于后者并不能说明 HBO减低了药物的副作用。 另外，高压氧可兴奋中枢神经系统的网状结构，使大脑皮层兴奋并常伴有欣快感 10 。由此可见，若单纯以小鼠精神状态作为判断化疗药物毒副作用的依据， 也是不严密的。 因此，若要探讨 HBO条件下化疗药物对正常组织影响，应该对动物体内具体指标进行测定。 Takiguchi 等2001）的研究结果表明 HBO

5、化疗组动物与单纯化疗组动物相比， 前者肿瘤组织中化疗药物浓度高于后者， 同时在肝，肾等正常组织细胞中浓度也高于后者。 从而直接证明 HBO条件下化疗药物对正常组织损害加大 11 。可见高压氧增强化疗药物对肿瘤组织敏感性的同时可能增加了化疗药物对正常组织的损害。 另外，研究表明 HBO下动物免疫功能会受到不同程度的抑制 12 ，这一效应是否协同化疗造成对正常组织的损害还有待探讨。 因此，我们有必要探索一种方法来减低 HBO化疗对机体带来的不利因素。1国内动物实验表明 HBO后 25min 时乏氧组织显像剂 99mTc-HL91在小鼠肿瘤组织的滞留量减少 13 ，小鼠肿瘤内的乏氧细胞减少， 氧代谢

6、明显得到改善。 随着出高压氧舱时间延长，乏氧组织显像剂 99mTc-HL91在小鼠肿瘤组织的滞留量逐渐增加， HBO的作用逐渐下降。上述实验表明，在 HBO后常压下肿瘤内高氧状态可维持一定的时间。正常组织和肿瘤组织氧传递存在时间差， 肿瘤组织氧浓度下降慢， 而正常组织下降快。早在 1989 年，Vaupel 等就提出：由于肿瘤组织的血管与正常组织在结构和功能上与正常组织存在多种差异， 使血管系统对环境中氧浓度变化的反应从速度上比正常组织慢， 在幅度上比正常组织小 14 。首都儿科医院研究所张叔伦等人用微电极实测了 T-739 荷瘤小鼠吸入不同氧浓度的气体时， 肿瘤和健肢肌肉组织中氧浓度的变化情

7、况，证实了 O2 在肿瘤与正常组织传输中的时量差异 15 。于洪等（1997）15 认为可以利用肿瘤组织和正常组织对氧浓度变化所引起氧含量的变化在时间上的差异找出一时间段， 吸入低浓度氧， 正常组织氧含量较快降低而氧浓度相对低， 但肿瘤组织氧含量降低较慢而氧浓度相对较高。 如果在这一时间内进行放疗或化疗就有了选择性， 即最大限度的杀伤肿瘤组织， 又能保护正常组织，减少副作用，提高治疗获得增益因素（ TGF）16 。抗癌药物对富氧细胞的杀伤作用要明显高于对乏氧细胞的杀伤作用。HBO对化疗有增敏作用，其相应文献和机理都证明，抗癌药物对富氧细胞的杀伤作用要明显高于对乏氧细胞的杀伤作用，其中自由基是其

8、增敏的主要原因。化疗药物中应用较多的是分子中具有醌式结构的药物， 醌在酶的作用下可以形成半醌自由基， 其与氧反应又可产生超氧化物阳离子， 从而对细胞进行杀伤， 许多抗肿瘤抗菌素类药物和烷化剂表现的尤为突出 17 。但乏氧细胞处于缺氧环境中，有较高的还原电势， 而还原环境中活性氧不易形成且很易猝灭 17 ，这就使乏氧细胞被保护了起来。 在高压氧疗后的一段时间内进行低氧化疗， 肿瘤组织氧含量降低较慢而氧浓度相对较高成为相对富氧细胞， 正常组织氧含量较快降低而氧浓度相对低成为乏氧细胞，因此，化疗药物对正常组织的毒性就有可能降低。高压氧后低氧放疗能在保证对肿瘤富氧细胞组织杀伤效果的同时保护正常组织。如

9、前所述， O2 在肿瘤与正常组织传输中有时量差异， 如果在 HBO后短时间内吸入低浓度氧就会使这个时量差异变得更大 16 ，这就更方便了化疗药物的选择性作用。另外，由于 HBO后常压下肿瘤内的高氧状态可维持一定时间， 所以只要对HBO后吸入的低氧的浓度和时间上加以控制， 仍然能使肿瘤组织保持较高的氧分压，这一点已经在 HBO配合低氧放疗中得到证实。 这样就使吸低浓度氧时仍能保证增敏后的化疗药药性。 近年来，我国学者提出高低氧放疗的概念， 初步实验结果表明可明显提高肿瘤组织杀伤效应而降低正常组织损伤效应，显著提高18TGF 。任延刚等（ 2003）对高压氧后低氧放疗的Lewis 肺癌小鼠进行了实

10、验观察，结果发现高压氧后低氧放疗不仅保证了放射线对肿瘤的杀伤效果而且减少了放射线对正常组织的损伤 16 。但到目前为止， 高压氧后低氧治疗的研究还仅仅限于和放疗配合， 考虑到化疗同放疗一样， 均对富氧细胞的杀伤作用大于对乏氧细胞的作用，并且化疗也是临床上治疗肿瘤的重要手段， 因此有必要对高压氧后低氧化疗的效果进行实验观察，以期对临床肿瘤化疗提供新的思路。HBO治疗可提高肿瘤的放疗敏感性， 有数家报道指出 HBO也提高肿瘤对烷基化制剂的敏感性；还有报道显示， HBO可加速血管生成，加速肿瘤生长。针对这些问题， Takiguchi 等用 S-180 肉瘤荷瘤小鼠，将 HBO和 5-FU 对肿瘤的作

11、用做2了观察。单独治疗者，每只动物给予 0.75mg5-FU,每周 6 次；用 HBO者在 2ATA 下吸氧，每次 90 分钟，每周 6 次，二者总共均 17 次；联合治疗中， 5-FU 注射后立即 HBO治疗。结果，对照组动物在整个治疗阶段肿瘤直径增加277.8%, HBO单独治疗组增加244.1%， 5-FU 单独治疗组增加182.7%, 联合治疗组增加138.5%19 。放射性臂丛损伤是早期乳腺癌放射治疗引起的难治并发症， 特别是慢性神经痛和肢体麻痹。众所周知， HBO可促进由放疗引起的缺血组织恢复，但无有关放射性臂丛损伤的报道。 Pritchard 等对臂丛损伤的志愿者进行了研究。 3

12、4 例志愿者随机分为 HBO组和对照组。 HBO组在 6 周内，在多人舱内吸氧 100 分钟，共 30 次；对照组吸入相当于海平面 100氧的混合气。采用双盲方法，所有志愿者和相关工作人员对治疗一无所知。 选用温觉域值作为观察指标， 结果神经生理学实验显示，在治疗前， 2 组中受影响的手与正常手比较均不正常，而且，在治疗后的 12 个月内， 2 组间无统计学意义。 然而， HBO组 2 例伴淋巴液水肿的病人情况明显改善 22 。乳腺癌保乳手术后， 接受放疗的妇女常留有各种病痛， 在多数情况下， 乳腺问题未得到进一步的治疗，而且有些症状，如疼痛，红斑，水肿可持续数年，并影响病人的生活质量。 HB

13、O对晚期放射性损伤有治疗作用，但对乳腺癌的晚期后遗症疗效如何， Carl 等对其做了观察。 44 例保乳术后有症状的病人， 有 32 例接受 HBO治疗，多人舱， 2.4ATA，90 分钟，每周 5 次，平均 25 次。12 例病人为对照，不进行任何治疗。 HBO治疗前后放疗乳腺区域的变化用改良的 LENT-SOMA法评分。结果， HBO治疗病人疼痛、水肿和红斑明显减轻，但纤维增生和毛细血管扩张无明显变化。 7 例病人 HBO治疗后症状消失，而对照组12 例病人病痛持续存在23 。放射治疗不仅损伤骨及其软组织，也可损伤大脑。 HBO治疗其他组织放疗损伤的较好疗效使人们对使用 HBO治疗放疗脑损

14、伤发生了兴趣。 Chuba 观察了 10 例放射性脑损伤病人 HBO治疗的情况。所有病人在放疗后出现新的或加重的神经病学异常和影像学的变化， 8 例病人经活检发现有脑坏死。 HBO治疗 20-30 次，压力 2.0 至 2.4ATA, 每次 90 min-2 hrs 。结果，所有病人出现症状和 / 或影像学情况稳定或改善， 4 例病人由于肿瘤进展而死亡； 5 例存活的病人临床和影像学情况改善； 1 例带肿瘤存活 24 。高压氧和低氧化疗之间的时间间隔对治疗获得的增益因素有影响。任延刚等（2003）高压氧后低氧放疗实验均是在HBO后 10min 进行低氧放疗。按照以上文献推测， 如果高压氧后要低

15、氧化疗有意义， 那么这个时间间隔应该越短越好，但由于临床上设备条件的限制， 可能不能在短时间内就对病人进行HBO后的低氧化疗。因此，有必要对有效的时间间隔进行测定，如果发现较长的时间间隔后在低氧化疗仍能得到高的 TGF，则更有临床意义。阿霉素用于肿瘤治疗时极易漏到血管外， 引起局部软组织、 肌肉、神经等坏死。Aktas 用动物模型观察了 HBO的治疗作用。 Wistar 大鼠右后腿上部皮下注射阿霉素 0.7ml (2 mg /ml)HBO 组(n = 43) 在 2.5 ATA HBO下， 80 minutes ，每日 2 次，共 28 天。对照组 (n = 42) 不接受 HBO治疗。测量损

16、伤部分 4 周，发现 7天和 14 天后 2 组间无明显变化，但 21 天和 28 天 HBO组的损伤区域明显较对照组小，其中 16 只大鼠在 40 天时完全恢复 23 。综上所述，高压氧在恶性肿瘤的治疗上取得了许多进展， 在恶性肿瘤的辅助治疗有着较好的应用前景， 已得到了学者们的认可。 但，在实际临床应用上还有3许多问题值得进一步探讨。 相信在不久的将来， 高压氧作为恶性肿瘤的综合治疗方法之一在临床会得到广泛的应用， 在增强疗效、 降低毒副作用、 提高恶性肿瘤患者生活质量方法起到重要作用。参考文献李宁 . 高压氧与癌症，重庆医学 .3004 ，33（3）：369高春锦，杨捷云 . 实用高压氧

17、学 . 北京：学苑出版社， 19973 Alagoz T, Baller RE, Anderson B, et al. Evaluation of HBO as chemosensitizer in the treatment of epithelial ovarian牛耀文，徐君东，等. 高压氧对小鼠生长， 转移及化疗的影响 . 中华航海医学杂志， 2000， 7（2）：76-782003 ,Jan;125(1):85-95Takiguchi N,Saito N,Numomura M, et al.Use of 5-FU plus hyperbaricoxygen for treating

18、measurement of 5-FU in individual organs. Cancer Chemother Pharmacol 2001,47:11-14禹华伟， 谢晓平，等 . 高压氧促进急性髓性白血病离体细胞凋亡和化疗药物增敏的初步研究 . 中华航海医学和高气压医学杂志， 2002， 9（ 4）：220-2237 Pual M Petre, Frank A Baciewicz, et al. hyperbaric oxygen as a chemotherapy adjuvant in the treatment of metastatic lung tumor in a rat

19、model. J-Thorac-Cardiovasc-Sury林静，王曙光，等. 高压氧下氨甲喋呤透过血脑屏障的观察 . 中华航海医学杂志， 1998，5（4）： 222-223练庆林，杭荣椿，等. 高压氧在小鼠 Lewis 肺癌化学治疗中的增效作用的研究 . 中华航海医学杂志， 1998， 5（ 2）：65-68潘敬新，吴顺荣 . 高压氧在淋巴瘤化疗中的作用评价 . 中国肿瘤临床 , 1997, 24(5):335-338Takiguchi N,Saito N,Numomura M, et al.Use of 5-FU plus hyperbaricoxygen for treating m

20、easurement of 5-FU in individual organs. Cancer Chemother Pharmacol 2001,47:11-14肖仕初 , 陶恒沂 . 高压氧反复暴露对小鼠淋巴细胞免疫粘附功能的影响.中华航海医学杂志， 2000, 7(2) ：73-75尹立杰，任延刚，等 . Lewis 肺癌小鼠高压氧后不同时间放疗的效应初探 .中华放射肿瘤学杂志， 2002，11：239-242cancer in xenografts in mice. Cancer 1995: 2313-232214Vaupel P, Kallinowki F, et al. Blood

21、flow,oxygen and nutrient supply and metabolic microenvirument of human tumor. Canc Res 1989,49:6449于洪，沈瑜，等 . 组织中氧传输和放射效应影响的初步报道 . 中华放射肿瘤学杂志， 1997，6： 103-106任延刚，李彦敏，等 . 高压氧后低氧放疗对 Lewis 肺癌小鼠效应初探 . 中华放射医学与防护杂志， 2003， 23（4）：271-273刘道全，刘德梅 . 活性氧治疗癌症 . 自由基生命科学进展，第七集， 1999.徐波，崔晓利，等 . 低氧放疗对小鼠肿瘤及正常组织的效应初探 . 中华放射肿瘤学杂志， 1998，7：239-24219Takiguchi,N;Saito,N;Nunomura,M; et al.Use of 5-FU plus hyperbaric4oxygen for treatingmalignant tumors: evaluation of antitumoreffectandmeasurement of 5-FU in individual organs. Cancer