第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理课件

1、第二十三章 肾素血管紧张素系统药理第二十三章 肾素血管紧张素系统药理第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理课件 肾素血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血浆 组织 血管紧张素原(肝) 激肽原 肾素(肾) 激肽释放酶 血管紧张素(血浆) 缓激肽(BK) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) ACE 血管紧张素(Ang) 肾,心,脑,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R张素 长期 NOS+ 胞内钙 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 细胞凋亡 N

2、O PLA2 血管+, CA 增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生 交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP 肾素血管紧张素-醛固酮系统 AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆 AngII 组织 AT1-R（心、血管） 磷脂酶

3、（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促血管紧张素转换酶抑制药历史：卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前

4、已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。血管紧张素转换酶抑制药历史：卡托普利是人类研制成功的第一个血一、化学结构与分类（了解） ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类： 巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 含羧基的ACEI作用强、持久。 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH 、POO COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。一、化学结构

5、与分类（了解） ACEI的化学结构和二、药理作用 应用 醛固酮减少 血管扩张 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用高血压 CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压 缓激肽 堆积减少Ang 生成 心、血管保护作用 二、药理作用 卡托普利（captopril): 第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于

6、高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。卡托普利（captopril): 第一个用于临床的ACEI依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维 持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、 可用于高血压、CHF 。4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。 依那普利（enalapril): 第三节 血管紧张素受体(AT 1受体)拮抗药AT I受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，与ACE抑制

7、药比较，具有作用专一的特点。早期的ATI受体拮抗药为肽类，需静脉给药，难以推广应用。第三节 血管紧张素受体(AT 1受体)拮抗药AT I受体特点ATl受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang浓度升高。ATl受体已被阻滞，这些反馈性作用难以表现。但是血浆中升高的Ang 通过激活AT2进而激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。AT1受体被阻滞后醛固酮产生减少，水钠潴留随之减轻。特点ATl受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血ATl受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题ATl受体拮抗药与ACE抑制药在抗高血压和心力

8、衰竭治疗时疗效相似。但ATl受体拮抗药不抑制ACE，因而不产生缓激肽等引起的咳嗽Ang II也可通过糜酶旁路产生，故ACE抑制药不能完全阻滞Ang II生。而ATl拮抗药是阻断AngII与ATl受体结合，因此作用比ACE抑制药更完全但它缺乏ACE抑制药的缓激肽一NO途径的心血管保护作用，也无增敏胰岛素且降低血浆纤维蛋白原的作用ATl受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题ATl受体拮抗氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比 氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进

9、 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。氯沙坦（losartan)缬 沙 坦缬沙坦对ATl受体的亲和力比其对AT2受体的亲和力强24 000倍。原发性高血压口服缬沙坦80mg，在给药后46 h获最大降压效果，降压作用可持续24h。缬沙坦也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。单独或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。不良反应发生率较低，主要有头痛、头晕、低钠或血容量不足缬沙坦有引起低血压的危险。用药期应慎用留钾利尿药与补钾药。缬 沙 坦缬沙坦对ATl受体的亲和力比其对AT2受光明前景

10、心血管药物1998年世界销售额380亿美元，雄居各类药物榜首，占世界药物近30%的份额，其中ACEI类药物占心血管药物市场份额的12%，且以较高的速率逐年递增。缬沙坦1996年上市至1998年，仅以其防治高血压一项适应症，销售额就达到123亿瑞士法郎（6.81亿美元），据预测，到2007年该药的销售量将升至407亿法郎。1999年初世界卫生组织已正式将缬沙坦列为全球范围内的一线降压药物；此外，因缬沙坦的新的抗心力衰竭适应症已获FDA通过，缬沙坦将是唯一的具有治疗高血压以外的适应症的血管紧张素阻滞剂。缬沙坦集抗高血压和抗心衰两种适应症于一身（流病学调查显示，仅美国每年用于治疗心衰的费用就超过50

11、0亿美元），已成为优势明显的品种，其市场前景十分光明。光明前景心血管药物1998年世界销售额380亿美元，雄居各类第二十四章 抗高血压药第二十四章 抗高血压药高血压标准正常人血压140 90mmHg高于上述标准，即为高血压高血压标准正常人血压140 90mmHg黑格尔 小逻辑在通 常 意 识 里 ， 我 们 对 于 有 限 的 思 维 形 式 从 来 没 有 怀 疑 过 ， 而是 听 任 其 无 条 件 地 通 行 有 效 。 但 按 照 有 限 的 规 定 去 思 维 和 行动 ， 就 是 导 致 一 切 幻 觉 和 错 误 后 果 的 来 源 。我 们 可 以 用 种 种 不 同 的 方 式 去 认 识 真 理 ， 而 每一 种 认 识 的 方 式 ， 只 可 认 作 一 种 思 想 的 形 式 。 我 们 总 是 首 先通 过 经 验 去 认 识 真 理 ， 但 经 验 也 只 是 一 种 形 式 。 一 说 到 经验， 一 切 取 决 于 用 什 么 样 的 精 神 去 把 握 现 实 。黑格尔 小逻辑在通 常 意 识 里 ， 我 们 对 于 第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理课件第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理课件第一节 抗高血压药物的分类1利尿药如氢氯噻嗪等。 2交感神经抑制药 (1)中枢性降压药：如可乐定、(2)神经节阻断药：