后GMP时代质量保证体系的维护

1、后GMP时代质量保证体系的维护主要内容容一、药品品GMP认证检查查存在的的问题二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护一、药品品GMP认证检查查存在的的问题根据对我我省申请请新修订订GMP认证的非非无菌药药品生产产企业现现场检查查发现的的缺陷项项进行统统计分析析的结果果显示：质量控制制与质量量保证类类缺陷最最多，约约占总缺缺陷比例例的24%；其次为为文件管管理和厂厂房设施施，分别别约占总总缺陷比比例的14%和13%；设备约约占总缺缺陷比例例的11%；生产管管理、机机构人员员、确认认验证分分别约占占总缺陷陷的10%、9%、9%；物料与与产品约约占8%；在产品品发运与与召回、委托检检验与委委托生产

2、产、自检检等方面面也有一一定的缺缺陷，但但数量较较少，共共占2。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题1、培训工工作不能能有效开开展 企业业不重视视培训工工作，人人员素质质普遍低低下，且且每年培培训计划划相同并并缺乏针针对性。 新的的法律法法规得不不到及时时培训。工艺改改进、设设备更新新不能进进行有效效培训。 新员员工及员员工岗位位调整后后不进行行培训，岗位专专业知识识不能进进行深入入培训。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题2、岗位职职责不能能有效履履行岗位职责责内容不不全面，部门责责任不清清。工作有随随意性，重要工工作没有有授权。人员岗位位调整不不履行审审批手续续。质量管理理部门不不能按

3、规规定履行行职责。不能按规规定程序序处理质质量问题题。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题3、厂房、设施、设备不不能有效效维护建筑物的的损坏、破裂、脱落不不能及时时修复。 不熟熟悉设备备性能。 设备备改变不不进行再再验证。设备未制制定预防防性维护护计划，不按规规定清洁洁、维护护、保养养，损损坏不进进行维修修。高效过滤滤器、回回风口损损坏、堵堵塞不及及时更换换。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题4、物料管管理欠规规范物料不按按规定条条件贮存存。仓储面积积小。物料不按按品种、批号分分别存放放。物料贮存存不悬挂挂货位卡卡，帐、物、卡卡不符。物料状态态标识不不明确。不合格品品、退货货品没有有专区

4、或或专库存存放，没没有进行行严格管管理。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题5、不进行行有效验验证不按规定定的项目目和验证证周期开开展验证证工作。缺少开展展再验证证的仪器器和设备备。再验证方方案与前前验证方方案雷同同。再验证流流于形式式，对生生产管理理缺乏指指导意义义。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题6、文件制制定缺乏乏可操作作性脱离企业业实际状状况，盲盲目照搬搬别人模模式。文件缺乏乏扩展性性，不适适应企业业发展要要求。关联文件件不一致致，执行行起来有有矛盾。文件修改改不履行行审批程程序，随随意修改改。文件分发发没有记记录，过过时、作作废的文文件不能能及时收收回。一、药品品GMP认证检

5、查查存在的的问题7、生产现现场管理理存在的的问题不按规定定进行清清场，生生产结束束后，物物料、容容器具、文件仍仍在现场场。换品种，批号不不按规程程对设备备、容器器具进行行清洁。同时进行行不同批批号产品品包装时时，没有有有效的的隔离措措施。岗位、中中间站存存放的物物料没有有标识。物料不脱脱外包装装直接进进入洁净净区。 生产产过程中中粉尘不不能有效效控制，局部除除尘设施施不易清清洁，易易造成二二次污染染。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题8、生产工工艺存在在的问题题不按工艺艺规程要要求进行行生产。不按规定定划分批批号，批批产量与与设备容容量不相相符。不按规定定投料，少投料料或多出出料，投投料折

6、算算方法不不正确。设备更新新、工艺艺改进包包材变更更不进行行验证。生产过程程靠经验验控制，随意性性强。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题9、生产过过程的偏偏差不进进行分析析对生产过过程出现现的偏差差缺少调调查、分分析、处处理、报报告的程程序。出现偏差差不记录录，发现现问题不不调查。处理偏差差问题不不按程序序，质量量部门不不参与分分析调查查。隐瞒偏差差真相。生产过程程偏离了了工艺参参数的要要求。物料平衡衡超出了了平衡限限度。生产设备备出现了了故障。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题10、质量管管理部门门不能严严格履行行职责对物料购购入把关关不严，供应商商审计流流于形式式。生产过程程质量监

7、监控不到到位，不不合格产产品流入入下道工工序。不履行审审核成品品放行职职责，达达不到内内控标准准的产品品出厂放放行。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题11、自检工工作不认认真企业自检检流于形形式，不不能真正正查到问问题。自检记录录不完整整，对查查到的问问题记录录不具体体。自检后存存在的问问题整改改不到位位。一、药品品GMP认证检查查存在的的问题GMP的目的：确保持续续稳定地地生产出出符合预预定用途途、符合合注册批批准的基基本要求求和质量量标准的的药品，并最大大限度减减少药品品生产过过程中污污染、交交叉污染染以及混混淆、差差错的风风险。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护建立、执执行有效

8、效的变更更控制、偏差处处理、产产品质量量回顾是是重要手手段使整个生生产质量量体系的各方方面处于于受控状态态？保持企业业GMP实施的水平不不下滑？能够达到到最大限限度降低药品品质量风风险的目的的？二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护（一）变变更的定定义指已获准准上市的的药品在在生产、质量控控制、使使用条件件等诸多多方面提提出的涉涉及来源源、方法法、控制制条件等等方面的的变化。这些变变化可能能影响到到药品安安全性、有效性性和质量量可控性性。包括括药品生生产、质质量控制制、产品品使用整整个药品品生命周周期内任任何与原原来不同同的规定定和做法法。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护变变更控制制

9、（1）（二）变变更控制制的目的的为使系统统维持在在验证状状态而确确定需要要采取的的行动并并对其进进行记录录，以确确保及时时有效的的进行改改变或持持续改进进，同时时不会产产生不良良后果。药品的质质量、安安全性和和有效性性是靠其其物料及及生产过过程的稳稳定、一一致和持持续可控控的状态态来保证证的（确确保变更更不会引引起“状状态”失失控）。“不变”是相对对的，“变”是绝对对的，不不可避免免的。为为鼓励持持续改进进，变更更是必要要的（主动）。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护变变更控制制（1）（三）变变更控制制的前提提有厂房、设施、设备的的确认体体系有供应商商的管理理体系有工艺验验证体系系有对产

10、品品和工艺艺的深入入理解有分析方方法的验验证体系系有基于风风险的评评估体系系系统处于于验证可可控状态态变更变变更控控制系统仍处处于验证证可控状状态二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（四）变变更控制制的适用用范围任何可能能影响产产品质量量或重现现性的变变更，包包括但不不限于以以下范围围：二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）原辅料标签和包包装材料料处方生产工艺艺、批量量质量标准准检验方法法有效期，复检日日期贮存条件件产品品种种的增加加/减少生产环境境（或场场所）厂房、设设施公用系统统设备、仪仪器验证的计计算机系系统增加用于于质量体体系的软软件系统统例如

11、：LIMS,偏差，投投诉等清洁剂，清洁和和消毒方方法供应商增增加/减少（五）变变更控制制的分类类根据药品品管理相相关法规规的要求求以及对对产品质质量或对对产品的的验证状状态的影影响程度度可分为为三类：I类：为次次要变更更，对产产品安全全性、有有效性和和质量可可控性基基本不产产生影响响或影响响不大。II类：中度度变更，需要通通过相应应的研究究工作证证明变更更对产品品安全性性、有效效性和质质量可控控制不产产生影响响。III类：较大大变更，需要通通过系列列的研究究工作证证明对产产品安全全性、有有效性和和质量可可控性没没有产生生负面影影响。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）变更

12、由企企业自已已控制不需要经经药监部部门备案案或批准准1、文件的的变更2、中间产产品检验验标准或或方法的的变更3、关键监监控点的的变更4、实验室室样品常常规处理理方法的的互换5、色谱柱柱允许使使用范围围内的互互换6、试剂或或培养基基生产商商的改变变7、生产设设备非关关键零部部件的改改变（不不包括直直接接触触药品的的部件材材质）8、生产用用容器规规格的改改变9、以及不不影响药药品质量量的包装装材料如如打包带带供应商商的改变变等I类变更二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）II类变更这类变更更企业要要根据药品注册册管理办办法和其他相相关要求求，报药药品监督督管理部部门备案案。如：

13、关键键生产条条件的变变更、印印刷类包包装材料料样式的的变更、药品制制剂原料料药产地地、包装装规格等等二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）III类变更这类变更更必须按按照法规规要求报报药品监监督管理理部门批批准。 原料料药或制制剂的生生产工艺艺发生重重大变更更。 制剂剂处方、质量标标准、药药品有效效期变更更。直接接触触药品的的包装材材料、许许可范围围内的变变更(如生产场场地的变变更)。新增药品品规格等等变更。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（备案案流程）1、对药品品质量无无影响的的I类变更变更的发发起人提提出变更更申请经部门负负责

14、人批批准后实实施完成变更更后由部部门负责责人组织织相关人人员包括括使用部部门负责责人进行行效果评评价提出批准准或不批批准启用用的意见见，交质质量管理理部备案案质量管理理部负责责人进行行备案确确认注：此变变更不需需要受权权人批准准。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（备案案流程）2II、III类变更取得药监监部门的的备案件件或批件件后经质量受受权人批批准后实实施变更更记录相关关信息后后报质量量管理部部备案二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）2、变更申申请1、涉及的的部门交至质量量管理部部门的变变更控制制专人负负责，编编号方法法如：变

15、变更范围围-变更年份份-变更流水水号所有部门门需详细说说明变更更的理由由或需求求，本部部门负责责人同意意后交至至质量管管理部门门的变更更控制专专人3、变更申申请的编编号（六）变变更流程程（批准准流程）二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）4、变更申申请的评评估和审审核由提出变变更申请请的部门门负责人人召集受受影响的的各部门门负责人人进行评评估，审审核。质量管理理部必须须参与审核的内内容包括括：1、对申请请的客观观评价（同意或或不同意意）；2、实施计计划；3、产生的的费用、产品成成本的增增加或降降低；4、变更起起用前是是否需到到药监部部门备案案或经批批准。5、变更申申请的批批

16、准在各相关关部门评评估、审审核后，受权人人给出审审核评估估意见，对无异异议的变变更申请请进行批批准。对对有异议议的变更更申请综综合评估估，必要要时再次次召开评评估、审审核会议议，最终终由受权权人做出出是否批批准的结结论，不不批准的的变更申申请由变变更控制制专人归归档，同同时将不不批准的的意见反反馈给申申请部门门或申请请人。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（批准准流程）6、变更实实施前的的准备、研究工工作对变更前前、后产产品进行行研究，证明变变更后产产品的重重要理化化性质和和指标是是否与变变更前一一致；工艺验证证研究；进行变更更后产品品的加速速稳定性性

17、试验研研究，包包括与变变更前的的产品稳稳定性做做出比较较；进行变更更后产品品的长期期稳定性性考察；制定新的的管理制制度；修订现有有的管理理制度；对员工进进行培训训。在(国食药监监注2008242号)、(国食药监监注注2011472号)中，从技技术角度度详细规规定了在在实施不不同类型型的变更更前，需需要进行行的相关关研究工工作。同时应该该注意到到，产品品某一项项变更往往往不是是独立发发生的。例如（1）生产地点点变更可可能同时时伴随生生产设备备及生产产工艺的的变更（2）处方中中已有药药用要求求的辅料料变更可可能伴随随或引发发药品质质量标准准的变更更，或同同时伴随随着药品品包装材材料的变变更等。在这

18、种种情况下下，研究究工作总总体上应应按照技技术要求求较高的的变更类类别进行行。在特特殊情况况下，还还可能需需要考虑虑进行有有关生物物学的研研究工作作。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（批准准流程）7、变更的的备案和和批准企业内部部的批准准：除了对药药品质量量无影响响的类变更由由部门负负责人批批准外，其它变变更均需需由质量量受权人人批准后后实施，包括、类变更在在完成申申报工作作，取得得药监部部门的批批准后也也必须经经过质量量受权人人确认才才可以在在企业内内部实施施变更。药监部门门的备案案或批准准：对、类变更，根据药药品注册册管理办办法和相相关法规规的要

19、求求，在企企业启用用某些变变更前，要到药药监部门门办理补补充申请请或到药药监督部部门备案案。在现行的的药品注注册管理理办法的的附录4中，详细细罗列了了需要到到不同药药品监督督管理部部门（国国家局或或省局）批准或或备案的的补充申申请类型型。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（批准准流程）8、变更跟跟踪、评评价和实实施各部门的的实施计计划完成成后应书书面报告告质量管管理部，变更控控制专人人对各部部门实施施计划的的完成情情况进行行追踪，由质量量管理部部负责人人评价是是否达到到预期的的效果，以及对对产品质质量或质质量管理理体系产产生的影影响9、变更的的反馈10

20、、变更关关闭变更控制制专人应应将变更更申请和和变更的的批准情情况、变变更实施施的情况况及时反反馈给相相关部门门或人员员。所有的被被批准实实施的变变更已执执行完毕毕，相关关文件已已被更新新，行动动已完成成。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）（六）变变更流程程（批准准流程）案例：片剂生产产线在预预留的区区域引进进一个2m3的混合设设备，现现有0.8m3混合设备备同时使使用。使使用2m3混合设备备生产产产品的批批量为750kg，0.8m3混合设备备生产产产品的批批量为300kg。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）案例：变变更实施施计划表表二、后GMP时

21、代质量量保证体体系的维维护-变更控制制（1）行动执行部门执行情况新设备相关验证生产部、设备部完成新设备的设备确认、工艺验证和清洁验证相关文件更新质量部完成验证主计划的更新生产部修订相关SOP、批记录，制定设备工作日志等批跟踪稳定性试验质量部QC三批跟踪稳定性试验对新设备所在区域日常监控质量部制定QA生产监控表格（一）偏偏差的定定义指偏离已已批准的的程序（指导文文件）或或标准的任何情情况。程序序：指广广义生产产活动的的程序文文件。标准准：指制制药企业业为实现现药品质质量而建建立的各各种技术术标准准，包包括但不不局限于于物料的的分析检检验标准准。 二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理

22、理（2）偏差产生生是必然然的，非非计划性性的，非非必须的的！（二）偏偏差处理理的目的的对不符合合性事件件的评价价、控制制、责任任、文档档和解决决方法提提供了指指导作用用。表明不符符合性问问题在产产品释放放前得到到有些的的控制。进行有效效的进行行质量追追溯。积累公司司的知识识系统二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）（三）偏偏差处理理的适用用范围该政策适适用于下下列方面面：在生产、取样、储存或或上市产产品的检检验，原原材料或或组分等等方面产产生的任任何不符符合性。影响到设设施、设设备、过过程，用用于生产产及检验验系统和和程序等等方面的的任何不不符合性性。不可接受受的产品品的缺

23、陷陷是显著著的。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）（三）偏偏差处理理的适用用范围该政策不不适用于于下列方方面：依据变更更控制系系统对实实践，标标准、记记录、程程序进行行有计划划的变更更。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）（四）偏偏差的类类型根据偏差差管理的的范围将将偏差分分为实验室偏偏差和非实验室室偏差。实验室偏偏差指由于任任何与检检验过程程相关的的因素所所引起的的检验结结果偏差差。包括括取样、样品容容器、存存放条件件、检验验操作、计算过过程等问问题引起起的偏差差。非实验室室偏差指在排除除实验室室偏差以以外的由由于其他他任何因因素所引引起的对对产

24、品质质量产生生实际或或潜在的的影响的的偏差。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）（四）偏偏差的类类型非实验室室偏差又又可分为为非生产工工艺偏差差和生产工艺艺偏差。非生产工工艺偏差差指因操作作工未按按程序操操作、设设备故障障、生产产环境或或错误投投料等原原因所引引起的对对产品质质量产生生实际或或潜在的的影响的的偏差。生产工艺艺偏差指因工艺艺本身缺缺陷引起起对产品品质量产产生实际际或潜在在的影响响的偏差差，即使使人员操操作、设设备和物物料完全全正确也也不可避避免。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）（五）偏偏差管理理的基础础有效的偏偏差管理理是建立立在有

25、效效的、足足以控制制生产生生产过程程和药品品质量的的程序（指导文文件）或或标准的的基础之之上的。没有预预先定义义的规则则，就不不会有偏偏差。应建立合合理的生生产工艺艺、质量量标准、检验方方法和操操作规程程，作为为实现产产品质量量的基本本条件，应确保保所有人人员严格格、正确确执行预预定的生生产工艺艺、质量量标准、检验方方法和操操作规程程，防止止偏差的的发生。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护偏偏差处理理（2）正确执行行-预防为主主！2、偏差识识别1、偏差发发生任何偏离离预定的的情况应应当以文文件形式式记录并并有清楚楚的解释释，并应应立即报报告主管管人员发生部门门所有药品品生产质质量相关关人

26、员应应理解偏偏差概念念并识别别3、偏差记记录和报报告主管管（六）偏偏差处理理流程二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）4、判断是是否需执执行紧急措施施暂停生产产、物料料或产品品隔离、物料或产产品分小小批、设设备暂停停使用、紧急避避险等偏差有时时涉及安安全问题题或者其其他紧急急情况，主管和和技术人人员应根根据安全全程序，判断并并执行偏偏差的紧紧急处置置，以防防止偏差差继续扩扩大或恶恶化5、偏差报报告质量量管理部门门偏差立即即报告质质量管理理部门，是质量量管理部部门有效效进行偏偏差分类类和会同同其他部部门调查查的前提提，发生生部门的的主管和和技术人人员应立立即（24h）向质量量

27、管理部部门提供供真实全全面的信信息二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）（六）偏偏差处理理流程6、偏差分分类任何偏差差都应评评估其对对产品质质量的潜潜在影响响，根据据影响的的程度分分类重大偏差差、次要要偏差二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）（六）偏偏差处理理流程关键偏差差、中等等偏差、微小偏偏差关键偏差差、重要要偏差、小偏差差类偏差、类偏差、类偏差7、根本原原因调查查跨学科团团队使用用分析方方法（头头脑风暴暴、鱼骨骨图、5why法等发现现根本原原因8、偏差影影响评估估在识别根根本原因因的基础础上，评评估偏差差对产品品质量和和质量管管理体的的影响二、后

28、GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）（六）偏偏差处理理流程重大偏差差的评估估还应考考虑是否否需要对对产品进进行额外外的检验验以及有有效期的的影响9、建议纠纠正行动动和纠正预防防措施跨学科团团队提出出具体的的纠正行行动以消消除偏差差的影响响，同时时提出具具体的纠纠正预防防措施以以防止相相同或相相似的偏偏差的发发生或再再次发生生10、批准纠纠正和纠纠正预防措施施质量管理理部门负负责审核核批准跨跨学科团团队所建建议的纠纠正行动动和纠正正预防措措施，必必要时对对所建议议的纠正正行动进进行补充充或修订订二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）（六）偏偏差处理理流程11、

29、完成纠纠正行动动相关部门门遵照已已批准的的方案执执行纠正正行动，质量管管理部门门指导人人员跟踪踪，核实实已批准准的纠正正行动的的完成情情况12、完成偏偏差报告告和记录归档档质量管理理部门负负责审核核批准纠纠正行动动完成情情况的报报告，同同时归档档保存相相关记录录和报告告二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护-偏差处理理（2）（六）偏偏差处理理流程（一）产产品质量量回顾的的定义指企业针针对一系系列的生生产和质质量相关关数据的的回顾分分析，以以评价产产品生产产工艺的的一致性性，及相相关物料料和产品品质量标标准的适适用性，以对其其趋势进进行识别别并对不不良趋势势进行控控制，从从而确保保产品工工艺稳

30、定定可靠，符合质质量标准准的要求求，并为为持续改改进产品品质量提提供依据据。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护产产品质量量回顾（3）（二）产产品质量量回顾的的目的汇总所有有与产品品质量相相关的数数据,以达到：确认工艺艺稳定可可靠；确认原辅辅料、成成品现行行质量标标准的适适用性；及时发现现不良趋趋势；确定产品品和工艺艺改进的的方向；确认产品品与其注注册信息息的一致致性。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护产产品质量量回顾（3）（二）产产品质量量回顾的的目的是检验现现有质量量管理体体系的实实施情况况和有效效性的一一个非常常有用的的工具提高生产产过程的的一致性性/稳定性；提高产品品质量；广

31、泛收集集数据进进行综合合评估；识别放行行时没有有察觉的的异常趋趋势；根据产品品质量回回顾分析析情况进进行再确确认或再再验证的的决定，简化流流程；确认是否否需要变变更。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护产产品质量量回顾（3）（三）产产品质量量回顾的的范围已注册批批准上市市的原料料药、制制剂在回回顾周期期内生产产的所有有批次，包括委委托生产产的批次次、隔离离和不合合格的批批次。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护产产品质量量回顾（3）（四）产产品质量量回顾的的周期确定回顾顾周期的的两种方方式：按年度：如2014年1月1日2014年12月31日。按时间段段：如2014年8月31日2015年7月31日。回顾周期期的采用用方式需需在操作作规程中中明确规规定。二、后GMP时代质量量保证体体系的维维护产