抗癫痫药物的研究进展课件

抗癫痫药物的研究进展叶海伟（一）病理癫痫是由各种原因（如先天性脑畸形、颅脑损伤、颅内炎症或脑寄生虫、脑瘤、药物中毒等）引起的大脑局部病灶产生异常高频放电，并向周围正常脑组织扩散，导致受累的脑组织广泛兴奋、功能短暂失调的一类神经系统疾病。癫痫发作具有突然性、短暂性和反复性三大特点。一、概述脑电图正常波形与癫痫波形的对比最常见的几种癫痫1.大发作（全身强直－阵挛性发作）

突然意识丧失，全身抽搐，脑电图为每秒15-40次高幅慢波，持续数分钟。癫痫持续状态：大发作频繁发作，间歇很短，病人持续昏迷，危险性大，需及时抢救。2.小发作（失神性小发作）意识短时丧失，但不跌倒，双目凝视，失神，无抽搐，脑电图呈3次/秒，圆型波与高幅尖波相间，历时数秒，以儿童多见。3.精神运动性发作（综合性局限发作）阵发性精神失常，伴无意识动作，脑电图呈4次/秒高幅方波，历时数分~数天。4.局限发作（单纯性局限发作）仅大脑皮层局部受刺激。一侧面部或肢体的感觉异常或肌肉抽搐，如抽搐发展至对侧，则伴有意识丧失，尤如大发作。（三）抗癫痫药的作用机理1.抑制胞膜对Na+、K+或Ca2+的通透性

稳定神经细胞膜2.增强GABA的功能阻止病灶放电阻止放电的扩散γ-氨基丁酸（四）抗癫痫药的分类：（按化学结构分）1.乙内酰脲类：苯妥英钠2.侧链脂肪酸类：丙戊酸钠3.亚芪胺类：卡马西平、奥卡西平4.巴比妥类：苯巴比妥、扑米酮5.苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮6.琥珀酰胺类：乙琥胺7.其它：加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯根据巴比妥药物的结构改造还得到一些药物，通称为环内酰脲类抗癫痫药物理化性质白色粉末；无臭，味苦钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3吸湿性和酸性体内代谢主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点–如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物葡萄糖醛酸结合+体外.【作用和临床应用】1.抗癫痫作用：大发作的首选药，静注也可用于持续状态，对精神运动性发作、局限性发作亦有效，但对小发作无效。

机理：1)抑制Na+、Ca2+内流(有使用依赖性）2)小量促K+外流，大量抑K+外流3)抑制神经未稍对GABA的摄取4)诱导GABA受体增生

2．治疗中枢疼痛综合症3．抗心律失常稳定神经细胞膜阻止放电向周围扩散.【药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓↑苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓↓保泰松、磺胺类、水杨酸类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度↑.【不良反应】

1．局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，牙龈增生。

2．神经系统反应：用量过大引起的急性中毒（小脑-前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等）

3．造血系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗)、粒细胞缺乏、血小板减少、再障。

4．过敏反应：皮疹。

5．其它：偶可致畸合成12本品也可以苯甲酸为原料在氰化钠存在下经安息香缩合，生成的二苯乙醇酮用硝酸氧化成二苯乙二酮，再在碱性醇液中与脲缩合后重排制取。路线二二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应，其中经历了一个重排过程，根据反应的具体条件，认为是属于二苯羟乙酸型的重排。

催化机理主要与硫胺分子中的噻唑环有关：硫胺在碱性溶液中，噻唑环C2失去一个质子，产生的碳负离子对苯甲醛的羰基进行亲核进攻，经质子转移，形成烯醇式加成物，再与另一分子苯甲醛进行亲核反应，生产的加成物即解离成二苯乙醇酮，同时硫胺复原。二、二苯骈氮卓类

苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具有抗惊厥作用，在临床作为抗癫痫药使用。近来发现二苯并氮杂草类的卡马西平(Carbamazepine)、奥卡西平(Oxcarbazepine)具有较好的抗癫痫作用。

为白色或几乎白色的结晶性粉末，m.p.189℃~193℃干燥和室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3-可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致理化性质稳定性避光贮存长时间光照，由白色变为橙黄色。-形成二聚体或环氧化物鉴别反应硝酸处理-加热数分钟后，生成橙色的颜色反应代谢代谢发生在肝脏代谢物主要由尿液排出初级代谢物中卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性奥卡西平机理：

1.阻滞钠通道2.增强GABA作用特点：

1.抗癫痫谱广，可作为大发作、单纯局限性发作的首选药；2.对癫痫并发的精神症状也有效，故也适用于复杂局限性发作；3.抗抑郁作用强，可用于锂盐无效的躁狂、抑郁症；4.治疗神经痛效果优于苯妥英钠。主要不良反应：中枢神经症状、心血管反应、过敏、骨髓抑制、肝损害。合成从5H-10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、10位的溴代、脱HBr和氨解等一系列反应而得。普罗加比

(Progabide)4-[[(4-氯苯基)（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺4-[[(4-Chlorophenyl)（5-fluoro-2-hydroxyphenyl）methylene]amino]butanamide本品又名Halogabide,Gabrere三、丁酰胺类Progabide的结构特点拟氨基丁酸药载体联结前药药物载体体内水解+药物载体由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药前药的作用二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内部被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用代谢本品口服吸收良好，在肝脏有首过效应，在体内代谢生产γ-氨基丁酰胺及二苯甲酮衍生物SL-79-182和PGA等除SL-79-182外，其他几个代谢产物都有抗癫痫活性SL-79-182四、巴比妥类扑米酮（Primidone）5-乙基-5-苯基-六氢嘧啶-4,6-二酮，又名美速林白色结晶性粉末，无臭，味微苦在乙醇中微溶，在水、丙酮或苯中几乎不溶m.p.280~284℃代谢本品口服吸收良好，3h内达血药峰浓度。半衰期为5~15h，在体内主要代谢成苯巴比妥、对羟基苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺，后者的抗癫痫活性仅为原药的1/40。本品给药剂量的50%~70%以该代谢产物有肾脏排出。扑米酮对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用，对局部性或皮质性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用。本品不会引起牙龈异常肥大，对巴比妥累成习惯的患者，可用本品代替。作用本品的结构与苯巴比妥极相类似，只是2位酮基改成次甲基。因此，本品合成时可先按苯巴比妥的制法制得中间体2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯，再与硫脲缩合，得硫代苯巴比妥钠后，经酸化，用锌和盐酸还原脱硫即得。合成路线一先得到2-苯基-2-乙基-丙二酸二乙酯后进行氨解，生成相应的双酰胺与甲酸或甲酰胺加热反应亦可制得本品。路线二丙戊酸钠（SodiumValproate）本品又名二丙基乙酸钠，商品名地巴京为白色结晶性粉末，无臭有盐味，易引湿在水和乙醇中溶解五、侧链脂肪酸类.【机理】1.抑制GABA转氨酶、琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢2.增加谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成3.抑制Na+、Ca2+通道【用途】各型癫痫。大发作不如苯妥因钠及苯巴比妥,小发作优于乙虎胺,但不首选,精神运动性发作和局限性发作近似酰胺咪嗪。【不良反应】消化系统及中枢神经系统，致畸。合成本品合成是以丙二酸二乙酯为原料，按制备巴比妥药物的通法，用溴丙烷在C2上引入两个丙基后，再经水解、脱羰及成盐反应制得。醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepineacetate）

钠通道阻滞药为提高卡马西平和奥卡西平的疗效、改善其耐受性而开发的抗癫痫新药是卡马西平类第3代药物S-利卡西平的前药、是奥卡西平的活性代谢物(S)-(-)-10-乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺(S)-(-)-10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamideⅢ期临床研究显示：醋酸艾司利卡西平与其他抗癫痫药物联合应用时，可有效降低癫痫部分性发作患者的发作频次，且安全性好，并可提高患者生活质量。欧洲医药管理局(EMEA)已批准该药以商品名Zebinix和Exalief在欧洲上市，而其在美国和加拿大的上市前临床研究也在进行中。艾司利卡西平的合成乙酸酐+L-(+)-酒石酸NaOH左乙拉西坦（Levetiracetam）是由比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不仅治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似。因此，左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，极具开发价值。合成路线一后闭环路线(S)-2-氨基丁酸4-溴丁酸乙酯这条合成路线的起始原料是左旋异构体，在整条路线中不涉及到对映体的分离过程，只需在反应过程中控制外消旋副反应，就可保证产物对映体的纯度。此路线合成总收率可达40％左右。路线二不对称氢化催化法此路线转化率达83％以上，光学纯度可达98％。这条制备工艺与路线1相比，该反应的对映体选择性高，合成方法简单，但需要标准的厂房和设备。手性催化剂路线三色谱法抗癫痫药的应用原则：1.选药：根据发作类型选。(每年发作少于1~2次者可不用药)2.剂量：一般从小量开始，注意剂量个体化，有条件宜进行血药