自身免疫性肝病

病例(bìnglì)分析

患者，李智瑛，女，72岁，患者主因“发现皮肤黄染伴全身乏力1月余〞入院。患者自1月前无明显诱因出现全身皮肤黄染，最初以双眼结膜较为明显，感全身乏力，无发热、寒战，咳嗽咳痰。无恶心呕吐及腹痛腹胀。无里急后重感及便血。有厌油腻感，无皮肤瘙痒，大便偶为陶土色，小便色黄，量正常。当时未予重视。5天前皮肤黄染加重，乏力较前明显，当地医院行检查(jiǎnchá)后考虑“黄疸原因待查〞，给予退黄输液治疗后效果不佳。患者为求诊治遂来我院。第一页，共四十八页。入院查体示：神清，精神较差，查体合作。头颅可见不自主颤抖。全身皮肤黄染，双侧眼睑苍白，巩膜黄染。双侧瞳孔等大等圆，直接约3mm，光反射存在，前门牙级右侧磨牙假牙术后。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张及蜘蛛痣。剑突下及右上腹压痛〔+-〕，Murphy征〔+-〕。肝区叩痛〔+〕。四肢(sìzhī)活动可，双下肢不肿。第二页，共四十八页。入院辅助检查：血常规：WBC：5.66*109/l,HGB：106g/l,PLT：206*109/l生化常规示：总蛋白：84.1g/l白蛋白：28.3g/l丙氨酸氨基转移酶：72.1U/l天门冬氨酸氨基转移酶：126U/l总胆红素：167.3umol/l，直接胆红素：71.4umol/l间接胆红素：29.5umol/l血钾：3.81mmol/l血钠：144.7mmol/l上腹部(fùbù)增强CT：1、肝脏囊肿；2、肝内胆道轻度扩张；3、胰周渗出

腹部B超示：1、肝实质纤维化改变肝囊肿；2、胆囊炎可能；3、脾大；4、右肾结石。第三页，共四十八页。

考虑患者初步诊断：黄疸原因待查：肝细胞性黄疸可能性大。入院后查甲、乙、丙、戊肝未见明显异常。查骨髓穿刺示：增生性贫血骨髓象。查肿瘤标记物均未见明显异常。查溶血全套示：血浆游离血红蛋白测定：140.63mg/l。Ham试验及Coomb’s试验阴性。查叶酸(yèsuān)及维生素B12均未见明显异常。查ANA示：1:3200〔正常值低于1:100〕以胞浆颗粒型为主。查抗线粒体抗体：1:100〔阳性〕，查自身免疫学肝病谱示：抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体可疑。患者入院后屡次复查生化常规示转氨酶升高，胆红素较高，以总胆红素及结合胆红素为主。ALP：408U/lr-GGT：177.4U/l目前诊断:自身免疫性肝病:原发性胆汁性肝硬化第四页，共四十八页。自身(zìshēn)免疫性肝病第五页，共四十八页。

自身(zìshēn)免疫性肝病发病机制与自身免疫(miǎnyì)有关的一组肝胆疾病根本(jīběn)特点：1.肝脏非化脓性炎症性病变2.血清中含有多种自身抗体3.血清中丙种球蛋白含量明显增高4.各种肝炎病毒指标阴性第六页，共四十八页。自身免疫性胆管炎（AIC）自身免疫相关性慢性丙型肝炎（AICHC）其他形式：自身(zìshēn)免疫性肝病的分类自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）主要包括：重叠存在：自身免疫重叠综合征（AOS）第七页，共四十八页。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕概述是一种慢性肝脏炎症，持续性肝损害，有开展为肝硬化的倾向。由异常的自身免疫反响引起，常伴有肝外自身免疫综合征。发病率有地区差异，国外报道其发病率多在20～30/100万左右，是慢性非病毒性肝炎中较常见的一种疾病。我国尚缺乏确切的人群发病率材料，一般认为AIH在我国不如西方(xīfāng)国家多见。具有免疫易感背景，女性易患，女：男为4：1。第八页，共四十八页。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕病因及发病机制抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用，B淋巴细胞对肝细胞的多种成分，包括(bāokuò)细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体。病因尚未完全说明，其发病与遗传因素有关。AIH有不同亚型，各型与遗传的关系不同，Ⅰ型AIH有很强的遗传易感基因。其他如环境因素、病毒诱导的自身免疫反响可能在AIH的发病过程中起重要作用，但尚存争议。第九页，共四十八页。典型的病理改变表现为肝脏界面炎，包括汇管区和汇管周围区域的大量炎症细胞，主要为淋巴细胞、浆细胞的侵润，以及汇管周围的肝细胞碎屑样坏死，胆管(dǎnguǎn)常无异常。重症病例中，可有小叶性肝炎，玫瑰型肝细胞，以及汇管与汇管、汇管与中隔之间的桥接坏死。肝内纤维组织增生肝硬化自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十页，共四十八页。临床表现青年女性多见，局部(bùfen)患者发病于绝经期时。多数患者起病隐袭或缓慢，迁延不愈；少数患者急性发病，似急性肝炎。主诉长期乏力、食欲减退、恶心、肝区疼痛、腹胀等，偶尔可有持续低热、女性还表现为月经不调或闭经。常见体征：黄疸见于70%左右的患者，多为轻、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时开展至肝硬化，可出现腹水。合并肝外自身免疫病表现：关节疼痛、皮疹、肾小管酸中毒、桥本甲状腺炎及溃疡性结肠炎等。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十一页，共四十八页。实验室检查肝功能：血清胆红素轻度或中度(zhōnɡdù)增高，血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高。自身抗体：ANA、SMA、LKM-1、LC、ANCA及SLA为AIH相关的自身抗体。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十二页，共四十八页。分型目前临床上分为三种亚型Ⅰ型：最常见，约占80%，也称狼疮(lángchuāng)样AIH。以ANA和〔或〕SMA〔+〕为特征，亦与p-ANCA相关。30%以上合并其他免疫性疾病，特别是自身免疫性甲状腺炎、滑模炎或溃疡性结肠炎。起病常较缓慢，大约有25%的此型患者在确诊时已开展成肝硬化。Ⅱ型：较少见，主要见于女性和儿童。以LKM-1和LC1〔+〕为特征。发病年龄2～14岁，平均10岁。爆发型较常见，易进展为肝硬化。15%的患者同时伴有自身免疫性多腺体综合征。类固醇治疗反响差。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十三页，共四十八页。Ⅲ型：更少见，以SLA〔+〕为特征。90%患者是女性，发病在20～40岁之间。免疫遗传学特征、临床表现和对类固醇治疗反响性与Ⅰ型相似，难以区分。有学者主张将此型归入Ⅰ型，不作为(zuòwéi)独立亚型。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十四页，共四十八页。诊断综合异常的临床表现、血清生化检查、自身抗体检测(jiǎncè)、肝组织学特点，并仔细除外引起慢性肝炎的其他可能原因后作出。AIH诊断积分标准〔1993年自身免疫性肝炎国际工作组制定，1998年修订〕：治疗前积分大于15，确定AIH；10~15,可能为AIH。治疗后积分大于17，确定AIH；12～17可能为AIH。该积分标准诊断敏感性达89.8%，但用它区别AIH和其他疾病重叠〔如PBC或PSC〕特异性不高。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十五页，共四十八页。性别女性+2HLADR3或DR4+1ALP（正常上限倍数）：AST（或ALT）（正常上限倍数）的比值>3<1.5-2+2其他免疫性疾病甲状腺炎、结肠炎等+2血清γ-球蛋白或IgG与正常值的比值>2.01.5-2.01.0-1.5<1.0+3+2+10其他特异性自身抗体阳性SLA,LC-1,ASGPR,pANCA+2IAIHG1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分(jīfēn)系统第十六页，共四十八页。ANA,SMA或LKM-1滴度>1:801:801:40<1:40+3+2+10肝脏组织学检查界面性肝炎主要为淋巴细胞肝细胞呈玫瑰花结样改变结样改变+3+1+1-5AMA阳性-4胆管改变-3肝炎病毒标志物阳性

阴性-3+3其他改变-3肝损药物史有无-4+1对治疗的反应完全复发+2+3平均酒精摄入量<25g/天>60g/天+2-2治疗前评分：治疗后评分：确诊

>15确诊

>17可能

10-15可能

12-17第十七页，共四十八页。治疗1.一般治疗休息、忌酒、增加营养、防止使用有损肝脏的药物2.免疫抑制剂糖皮质类固醇：主要用于病情较重者，可减轻临床病症和改善肝功能。常用剂量为强的松龙每日40－60mg，疗程宜长，一般需服用一年以上，待病情缓解后，可缓慢减小剂量，然后(ránhòu)以小剂量维持。过早减量或停药，容易使病情加重。病情复发时可再次使用。硫唑嘌呤：单用疗效较差，常与糖皮质激素合用。常用剂量为每日75－100mg。环孢素A：用于糖皮质激素治疗失败患者。常用剂量为口服2－4mg/kg/日，有较好疗效。主要不良反响是对肾脏的损害。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十八页，共四十八页。3.辅助药物(yàowù)治疗：熊去氧胆酸〔UDCA〕：可用于胆汁淤滞明显的患者。有助于改善肝功能，逐步减少激素用量。常用剂量为每次口服250mg，每日3次。单用此药，效果不明显。维生素D：应用免疫抑制剂治疗同时，对于某些患者特别是中年妇女。50000U/周。同时口服钙片〔1000mg/d〕。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第十九页，共四十八页。4.肝移植AIH引起的肝硬化阶段的最终治疗，尽管经长期免疫抑制剂的治疗，生化指标完全缓解，肝硬化仍可发生。AIH是肝移植最好的指征，在欧洲占肝移植的4%。已有报道5年生存率超过90%。肝移植后复发率在0～80%。Prados等评估(pínɡɡū)了复发的危险，第一年是8%，五年后是68%。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕第二十页，共四十八页。预后激素治疗可在2年内使65%的重度AIH患者病情缓解，但停药后容易复发。肝组织学改善(gǎishàn)者仅占20%。多数文献报道，获得临床和生化缓解的患者仍可进展至肝硬化，最终死于肝衰竭。发病时无肝硬化者治疗后5年和10年预期生存率超过90%，而在已伴有肝硬化者，其生存率分别为80%和65%。未治疗的重度AIH患者的3年和10年病死率分别为50%和90%。自身(zìshēn)免疫性肝炎〔AIH〕返回第二十一页，共四十八页。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕概述慢性进行性淤胆型肝病，主要特征是肝内胆管非化脓性炎症。最后可进展为肝硬化、门脉高压和肝衰竭。本病罕见(hǎnjiàn)，欧美国家患病率高，多见于中年妇女，女性比男性为9：1，常与其他自身免疫性疾病同时或先后存在。迄今尚无法治愈，熊去氧胆酸有一定疗效，晚期病例可进行肝移植。第二十二页，共四十八页。病因和发病机制确切病因和发病机制尚未完全说明。可能与遗传易感性和分子模拟机制有关。目前认为(rènwéi)：机体对胆管的自身免疫耐受机制被打破，因而胆管上皮细胞受到免疫系统的攻击而发生炎症坏死，并导致肝内胆汁淤积，淤积的疏水性胆酸破坏胆管上皮和肝实质细胞，形成恶性循环，导致肝纤维化并最终形成肝硬化。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十三页，共四十八页。病理分期根本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿性胆管炎。根据其病程的演变，从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段，其病理改变分为4期：I期小胆管炎症期II期小胆管增生期III期瘢痕(bānhén)形成期IV期硬化期原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十四页，共四十八页。典型临床表现：好发于中年女性，男：女为1：9。瘙痒：常见，80%～90%患者存在。出现早，可发生在血清胆红素浓度升高前数月甚至数年。一旦出现，很少自然消失。程度与疾病严重性无关，以手掌、足底及某些压迫部位如腰带处最为明显，昼轻夜重。黄疸：病程早期即可出现，随病情(bìngqíng)开展逐渐加深。脂肪泻：肠道内胆盐减少，影响脂肪吸收。脂溶性维生素A、D、E缺乏并出现相应病症。黄色瘤：与血清胆固醇含量增高有关。肝性骨病：骨质疏松、骨软化病、骨疼痛和自发性骨折等，系维生素D吸收不良所致。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十五页，共四十八页。典型临床表现：肝脾肿大：绝大多数患者肝脏肿大，随病情开展日趋明显，有时可达肋缘下10cm以上，或早期出现，或有压痛，3/4病例脾脏(pízàng)肿大，于肝硬化形成后更为明显。其他表现：腹部不适、腹胀等。门脉高压及肝衰竭。杵状指〔趾〕、手指皮肤硬化及毛细血管扩张等。伴发病变：关节病变、甲状腺功能减退、肾小管酸中毒、溶贫、系统性红斑狼疮等。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十六页，共四十八页。临床分期：Ⅰ期〔无病症期〕：肝功能可正常或不正常。Ⅱ期〔临床期〕：瘙痒、黄疸(huángdǎn)、肝大及其他肝外表现。Ⅲ期〔终末期〕：门脉高压及肝功能减退表现。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十七页，共四十八页。实验室检查血清生化：高胆红素血症〔直接胆红素为主〕，常为正常高限的2倍以上，是判断预后的重要指标。如果持续超过100umol/L，患者生存期一般不超过2年。GGT和ALP：来自胆小管上皮细胞，在黄疸(huángdǎn)及其他病症出现前即已升高4倍以上。肝纤维化指标：有助于早期发现纤维化并评价其严重程度。ALT：可轻中度增高。免疫球蛋白：70－80％患者的IgM增高。总胆固醇：约60%患者增高，肝衰竭时降低。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十八页，共四十八页。实验室检查自身抗体：AMA、ANA、SMA等为相关自身抗体。其中AMA阳性率最高，达90%～95%，滴度在1：40以上，对早期诊断有重要意义。AMA阴性患者的临床经过(jīngguò)与AMA阳性患者相似，且发现血清中有高滴度的ANA，特异性高。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第二十九页，共四十八页。ERCP检查早期可见肝内胆管管径及走行正常；病变加重那么见管径不规那么，走行蜿蜒曲折，造影剂填充缺乏。放射学检查食管钡剂检查可见食管静脉曲张。骨骼摄片可见骨质疏松、软化及骨折。肝穿刺活检有确诊价值。假设胆汁淤积(yūjī)严重或出血倾向明显，应慎行。必要时可做腹腔镜下活检。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第三十页，共四十八页。诊断本病出现典型临床表现时，诊断一般不困难，但此时病情已多属晚期。美国肝脏病学会〔AASLD〕制定的诊断要点概括如下：如患者有血清ALP升高伴GGT升高，AMA高滴度阳性〔1：40以上〕，B超等影像学检查无肝外梗阻(gěngzǔ)征象，即可诊断本病。假设AMA阴性，应测定血清免疫球蛋白并作肝活检以助诊断。假设患者仅有AMA阳性，应随访。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第三十一页，共四十八页。治疗1.一般治疗：休息、增加营养、对有黄疸的患者补充脂溶性维生素。2.熊去氧胆酸：目前推荐UDCA治疗PBC。早期用效果较好，肝硬化者效果差。剂量为13～15mg/(kg/d)。3.免疫抑制剂：疗效(liáoxiào)不确定。假设PBC具有界面肝炎等AIH的病理改变，联用布地奈德，0.2mg/次，2次/日，可能会取得满意疗效。4.解除瘙痒：消胆胺，12g/日，分3次口服，有效率90%。利福平，300－600mg/日，分2－3次口服。纳洛酮：鸦片受体拮抗剂，每次肌注0.4－0.6mg。5.骨质疏松：适当活动、多晒太阳。钙剂、维生素D、阿法迪三每日0.25ug。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第三十二页，共四十八页。治疗6.青霉胺：促进淤滞铜的排出，兼具抗炎作用(zuòyòng)。起始量：0.125g/d，每2周增量0.125g/d；维持量：0.5～1g/d。定期复查血常规，尿蛋白。7.肝移植：进展期肝硬化患者最理想的方法。手术早期进行，术后一年存活率90%，晚期手术者，术后一年存活率20%。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕第三十三页，共四十八页。预后差异大而不可预见。无病症者寿命与一般健康人无明显差异，但如向有病症者转化，寿命那么受影响。有病症者平均生存5～10年，伴发自身免疫(miǎnyì)疾病者存活期多较短。原发性胆汁(dǎnzhī)性肝硬化〔PBC〕返回第三十四页，共四十八页。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

概述根本病变为免疫介导的胆管上皮细胞损伤，使肝内外胆管呈进展性、硬化性和阻塞性变化(biànhuà)，发生慢性胆汁淤积。ERCP是诊断金标准常合并炎症性肠病，易恶变为胆管癌。肝移植是唯一有效方法。第三十五页，共四十八页。病因和发病(fābìng)机制迄今未明。可能与自身免疫、遗传素质等因素有关。目前认为：PSC可能为免疫介导的胆管上皮细胞损伤。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第三十六页，共四十八页。病理肝内和肝外胆管慢性(mànxìng)进行性弥漫性炎症、纤维化、胆管狭窄或闭塞而引起胆汁淤滞，最终导致胆汁性肝硬化。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第三十七页，共四十八页。临床表现男性好发，男女之比为〔2～3〕：1。临床表现个体差异大乏力、食欲减退、体重减轻，皮肤搔痒、黄疸(huángdǎn)、右上腹疼痛和间断发热，病症可自发性缓解，也可持久存在数月或数年。晚期患者出现肝硬化、门脉高压表现。可伴有溃疡性结肠炎、可能开展为胆管癌、局部患者可伴有胰腺炎。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第三十八页，共四十八页。实验室检查血常规：嗜酸性粒细胞增高。血清生化：血清胆红素升高、ALP升高达正常值5～6倍、GGT亦平行升高、转氨酶中度升高达正常值3～4倍、儿童IgM轻度升高，成人(chéngrén)一般正常。自身抗体：ANCA阳性率达80%左右，AMA一般阴性。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第三十九页，共四十八页。腹部B超、CT、MRCP检查：有助于了解肝内外胆管病变。ERCP：是诊断“金标准〞。典型表现：胆管树呈枯树枝样、蜘蛛足样外观。PTC：ERCP不能充分显示(xiǎnshì)肝内胆管时，可行PTC，有助排除胆管癌，并可结合引流。肝活检：病情分期的重要依据。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第四十页，共四十八页。诊断典型的PSC是指中年男性胆管造影(zàoyǐng)证实肝内外胆管病变，以及肝活检典型所见，这些患者多数合并IBD。原发性硬化性胆管炎〔PSC〕

第四十一页，共四十八页。治疗目前无特殊疗法根本病变过程的治疗：免疫抑制剂无明显效果。目前临床研究较多的是熊去氧胆酸，但其阻断病变进展的作用(zuòyòng)尚待进一步评价。胆管狭窄的治疗：内镜下扩张、内镜下支架置入、鼻胆管引流、经皮介入、姑息性手术等。对症及并发症的治疗：解除瘙痒，抗感染，补充脂溶