“上皮间质转化在恶性肿瘤转移中的作用及机制”

附件10：“上皮间质转化在恶性肿瘤转移中的作用及机制”

重大项目指南肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征之一，是导致恶性肿瘤患者死亡的首要因素。上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymaltransition,EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，因而，阐明调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的病理意义，并探索基于EMT关键分子的诊断方法及靶向EMT关键分子的治疗手段是肿瘤转移中EMT机制研究的关键科学问题。本项目通过探寻肿瘤微环境中存在的EMT诱因，鉴定调控EMT的关键分子及标记物，研究EMT与肿瘤干细胞的关系，开发靶向EMT关键分子的治疗手段；不仅对理解恶性肿瘤的形成、发展和转移的分子机制具有理论意义，对恶性肿瘤的诊断和治疗也具有实践意义。本项目的实施将进一步推动我国肿瘤基础研究与临床转化研究的发展，具有理论和实践的双重价值。一、 科学目标以一至两种上皮来源的恶性肿瘤为模型，明确肿瘤微环境在肿瘤细胞EMT中的作用，明确EMT过程与肿瘤干细胞之间关系，阐明恶性肿瘤基因表达调控网络，包括表观遗传因素（DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA）、信号转导通路与转录因子对恶性肿瘤细胞分化程序及EMT过程的调控机制；建立适于转化研究的恶性肿瘤EMT体外及体内实验平台，筛选EMT过程的干预靶标，实现对恶性肿瘤EMT的干预。二、 研究内容选择一至两种上皮来源的恶性肿瘤为模型开展如下三个方面的研究：（一）肿瘤微环境与恶性肿瘤细胞相互作用对EMT的调控作用研究。分离和鉴定肿瘤微环境中的EMT诱导因素，通过功能拮抗和表达干预明确其对肿瘤细胞EMT的诱导功能，探讨肿瘤细胞对肿瘤微环境的改造作用并鉴定信号分子。探索通过拮抗和干预肿瘤微环境与肿瘤细胞相互作用逆转肿瘤转移的方法。（二） 恶性肿瘤细胞EMT与肿瘤干细胞的相关性。研究EMT与肿瘤干细胞的关系，探讨上皮间质转化对肿瘤干细胞特性的作用和机制，明确肿瘤异质性对EMT程序的影响；筛选与鉴定肿瘤细胞EMT的分子标志谱，明确肿瘤细胞基因表达网络对肿瘤细胞分化及EMT程序的执行机制。（三） 恶性肿瘤细胞EMT模型的建立与干预EMT控制肿瘤转移的研究。建立恶性肿瘤EMT的体外和体内模型，筛选干预癌细胞EMT和靶向肿瘤干细胞的小分子药物，RNA干扰靶点等，通过调控肿瘤细胞EMT发生控制癌细胞转移侵袭的特性，以及对肿瘤转移的预防和治疗作用。三、 资助年限4年（2011年1月至2014年12月）四、 资助经费1000万元五、 申请注意事项申请书的资助类别选择“重大项目”，亚类说明选择“项目申请书”或“课题申请书”，附注说明选择“上皮间质转化在恶性肿瘤转移中的作用及机制”（以上选择不准确或未选择的项目申请将不予受理）。“项目申请书”中的“主要参与者”只填写各课题“申请人”相关信息；“签字和盖章页”中“依托单位公章”盖“项目申请人”所属依托单位公章，“合作研究单位公章”盖“课题申请人”所属依托单位公章。“课题申请书”中的“主要参与者”包括课题所有主要成员相关信息；“签字和盖章页”中“依托单位公章”盖“课题申请人”所属依托单位公章，“合作研究单位公章”盖合作研究单位的法人单位公章。“项目申