海洋产物化学课件

海洋天然产物化学

（MarineNaturalProductsChemistry）

一、

概述：历史、现状、未来二、

主要海洋生物（海藻、海绵、珊瑚、其他）的化学成分

三、实例介绍

概述

一、海洋天然产物（又称海洋生物次生代谢产物）

主要指海洋生物中提取所得的有机物质。按化合物类型来分主要包括脂肪族，芳香族，萜类，甾醇，和含氮、含硫、含卤素等各种不同类型的化合物。二、海洋天然产物化学

是研究海洋生物中产生的天然产物的提取、分离、纯化、结构调整、生物合成途径等诸多化学问题的一门新兴学科，属天然有机化学的一个重要分支。三、海洋天然产物化学研究的历史

50年代已有人从事海洋生物中化学成分的研究，如河豚毒素。但一般公认海洋天然产物的研究兴起于60年代末70年代初。

1969年前列腺素15-PGA2的发现，掀起了海洋天然产物化学研究的第一个学潮。80年代后期是海洋天然产物化学研究的第二个高潮。

原因：科学技术的巨大进步，高分辨核磁共振技术、质谱技术的广泛应用等。结果：发现了一批具有重要应用价值的海洋天然产物，例如苔藓虫素（bryostadin1），膜海鞘素B（dideminB）等。

90年代海洋天然产物化学研究继续快速发展，方兴未艾。

表1.部分海洋药物一览药物来源用途阿糖腺苷（Ara-A）海绵抗病毒，抗癌海人草酸红藻驱虫药头饱菌素真菌抗生素活性钙贝壳营养剂鱼肝油鱼肝补维生素A、D鲎试剂鲎内毒素测定琼胶海藻培养基褐藻酸盐海藻乳化剂角叉胶海藻悬浮剂巴丹沙蚕毒素农用杀虫剂表2.正在研制中的一些海洋药物药物来源用途DidemninB膜海鞘科海鞘Trididemnumsalidum抗癌药BryostatinA总合草苔虫Bugulaneritine抗癌药HalichondrinB大田软海绵Halichondriaokadai抗癌药Punaglandin夏威夷八放珊瑚Telestoriisei抗癌药DolastatinA海兔

Dolabellaauricularia抗癌药Avarol贪婪倔海绵Dysideaavara抗AIDSTeleocidinB多种链霉素Streptomgcesspp抗癌药Okadaicacid利马原甲藻Prorocentrumlima细胞毒“FromhealthcaretoFoodadditives,marineNaturalproductscouldFindmanyapplications-WhichiswhytheyareCurrentythesubjectsofIntenseresearch.”

Dr.FrancescoPietra1.国际海洋药物的研究现状

海洋是一个巨大的生物资源宝库

50万种生物，其中：

20万种较低等海洋生物，2万种海生植物。

次生代谢产物（Secondarymetabolites）

作用：

化学防御

Anti-fouling

信息传递等

特点：

化学结构奇特、独特；生理活性显著、强效。

已发现6000余种海洋天然产物，

200多种申请了专利。郭跃伟中国海洋药物，2000，2：51二、专利涉及的领域药品

DidemineBDolastatin10Ara-A,etc.保健食品及食品添加剂DHAEPA虾青素、-葫箩卜素等。技术/实验室工具药酶类：聚合脂酶、蛋白酶、塑料消化酶等。毒素类：石房蛤毒素、芋螺毒素、河豚毒素、短裸甲藻毒素等。四、申请专利的化合物类型Acetogenin大环内酯（占1/3）EPA、DHA、前列腺素等。生物碱Dolastatin10,DidemineBetc。萜类反/顺--胡萝卜素、虾青素等。多糖类UsingMarineNaturalProductsMarineNaturalProductsusedintheHealthSector海洋药物研究

美、日、欧（共体）三足鼎立美国：NRC和NCI，5000万美元/年日本：海洋科学和技术中心，5000万美元/年海洋生物技术研究院，6000万美元/年欧共体：MAST计划，10亿欧洲货币单位/年原因

1.新药需求压力加大2.研究技术重大进步3.生物工程技术发展推动4.认识趋向成熟

“Marinenaturalproductschemistryisessentiallyachildofthe1970’sthatdevelopedrapidlyduringthe1980’sandmaturedinthelastdecade.”D.J.Faulkner

学术上，通过开展海洋天然产物化学研究，必将丰富天然产物化学的内容，促进有机化学和合成方法的发展；实践上，通过研究海洋生物中的生物活性物质，有可能寻找到新的药物，对防治人类重大疾病具有重要意义。当前高技术的竞争领域已从陆地转向海洋，21世纪被喻为“海洋的世纪”。随着世界人口的不断增加和陆地资源的日益匮乏，各沿海国家均将目光投向了海洋生物资源这一最大和最后一片尚远未获得有效开发利用的领域。向海洋要食物，要药物已成为21世纪经济得以持续发展的重要因素。我国海域辽阔，历史悠久。在古代劳动人民就在海洋生物的应用方面积累了丰富的经验。《神农本草经》：“海藻疗瘿”，“文蛤主恶疮，蚀，主痔”，“牡蛎强关节，杀邪气”等；世界最早的一部国家药典-《唐本草》也记载了很多海洋药物的内容。《海药本草》《本草纲目》：记载了近百种海洋生物的性味功能和医药价值。

四、开展海洋天然产物化学研究的意义及重要性

近年来，国外在海洋天然产物化学及其生理活性的研究方面进展很快，取得了大批重要的成果，发现了很多具有强烈的抗菌或抗癌作用以及对神经与心血管有生理作用的海洋分子，引起了各国科学家（特别是化学家）的强烈兴趣和高度重视。海洋天然产物化学成为了国际上最活跃的研究领域之一。走在这一新兴学科前沿的是美，日及德、法、意、西等一些科技发达国家。我国虽有历史和资源两方面的优势，但由于多方面的原因，在海洋天然产物化学研究方面还很落后。研究基础薄弱，研究工作的深度和广度与世界先进水平相比存在着巨大明显的差距，与我国海洋大国的地位很不相称。因此，为了在海洋生物高技术领域占有一席之地，我国必须十分重视对海洋天然产物化学的研究及相关专门人才的培养。海洋毒素

海洋毒素的研究一直是海洋天然产物化学的一个重要内容。日本学者对海洋毒素的研究最为深入并取得了很大的成就。多数海洋毒素的结构均很复杂、庞大，其结构解析工作的难度非常高。1981年由Nakanishi等从甲藻Gymnodiniumbreve中分得的BrevetoxinB(1)是人类获得的第一个海洋天然毒素1。其巨大复杂的结构是通过X－衍射方法才确定下来的。

组成BrevetoxinB像“梯子”一样骨架的基本结构单元是6-8元环聚醚。随后发现了一系列结构更大更复杂的海洋毒素，如Ciguatoxin2及其结构类似物Maitotoxin3，4等。这些化合物虽然结构上与BrevetoxinB有明显不同，但仍属环聚醚类毒素。

除了上述这些结构庞大复杂的毒素分子外，海洋生物中还存在很多小分子毒素。这些化合物的结构鉴定工作同样具有相当的难度和挑战性。由于近年来沿海毒藻爆发频率的日益增加和伴随出现的严重的甲壳类动物污染问题，继续不断加强对海洋毒素的研究是十分重要和必要的。可以说只要人类继续食用海洋食物，对海洋毒素的研究就不能中止。

如海兔毒素，河豚毒素。海洋生物中的生物活性物质

研究海洋生物中的生物活性物质进而开发成为药物是海洋天然产物化学研究另一个重要方面。尽管到目前为止还没有一个药品出现，但是有很多海洋天然产物来源的药物正在进行不同程度的临床前或临床研究，有望在不仅的将来成为药品上市。这里仅举几个例子。在目前正在研究的抗癌海洋药物中，Bryostatin1(3)是反映海洋生化药物研究的历史和将来发展趋势的一个典型例子。

海洋生物中除发现很多抗肿瘤活性物质外，还有许多抗炎活性成分，如PseudopterosinsA(13)22，E(14)23，Topsentin(15)24，Debromohemenialdisine(16)25和Scytonemin(17)26都有很强的抗炎作用，目前正在积极的开发研

制过程中。

正在开发研制中的抗炎海洋药物海洋化学生态学

海洋天然产物化学家对海洋生物所产生的次生代谢产物在生物体内的自然功能一直很感兴趣。很多重要化合物的发现是基于观察到母体生物所表现出来的一些自然特性进而跟踪分离得到的。如生物学家发现褐藻Stypopodiumzonale和海绵Latrunculiamagnifica均具有很强的鱼毒性。通过对它们的化学成分进行研究发现由褐藻S.zonale中分得的Stypoldione(21)32和由海绵L.magnifica中分得的LaturnculinA(22)33分别为这两种生物使鱼致死的主要活性成份。而这两个化合物经后来药理研究发现亦具有很强的细胞毒活性。

化学生态学研究还发现很多海洋生物能够代谢产生一些化学分子用作防御潜在天敌的进攻、捕食的“武器”。如多种海藻的代谢产物能导致鱼类的拒食34。科学家还发现红藻产生的次生代谢产物（多卤素取代的单萜类成份）能够被海兔Aplysiacalifornica选择性地储藏在其内脏腺体和外皮部35，而裸腮类软体动物Phyllideavaricosa所含的倍半萜异腈成分(23)是其食物海绵Hymeniacidonsp.的次生代谢产物36。

这些发现使得科学家有理由认为很多失去坚硬外壳保护的软体动物在长期的进化过程中发展了一种从它们的食物来源中摄取化学物质用来防御潜在天敌捕食的策略37。很多无柄海洋生物代谢产生的化学物质具有抗附着生物附着（antifouling）在其躯体上的功能38。据此科学家希望能开发出海洋天然产物抗附着药品以取代现在使用的污染环境的含重金属离子的抗附着剂。

在近10年来，很多科学家都发现了共生现象在海洋生态环境中的重要性，并推测很多重要海洋天然产物是由共生微生物所产生的。如最近发现海绵Theonellaswenhoei的两个次生代谢产物SwinholideA(19)和环肽Theopalauamide(24)也存在于与其共生细菌中39。这一事实证实上述假设是有一定道理的。尽管很多共生细菌目前还无法由人工培养获得，但是一种寄生虫Amphiscolopssp.的共生甲藻Amphidiniumsp.却可在实验室人工培养并能产生许多细胞毒活性很强的大环内酯类化合物，如AmphidinalideB(25)40。

海洋生物似乎能提供无穷尽的新化合物。尤其是近年来海洋生物中新化合物发现的速度和数量均超出了人们的想象，且不断有全新骨架的海洋化合物被报道。这些研究成果极大地丰富了有机化学的内容和促进了有机化学学科的发展。海洋有机物往往含有一些独特的化学功能团，如多卤素取代的化合物41，含硫甲胺基功能团的化合物42，43等等。一些倍半萜，二萜异腈，二倍半萜类化合物主要是从海绵中发现,而这类化合物的生物合成途径至今仍不清楚。以ManzamineA(26)为代表的大环二胺类海洋生物碱是近年来海洋天然产物化学研究的一个热点。尤其是这类化合物的生物合成途径引起了化学家的极大兴趣。

尽管缺乏实验根据，目前认为这类生物碱的生物合成前体是3－取代双吡啶大环44。很多结构复杂罕见的环肽，如从背囊类动物Lissoclinumpatella中发现的Ulithiacyclamide(27)45和从海绵Theonellaswinhoei中分得的Theonellamide(28)46等，也是一类很重要的海洋天然产物。还有其它很多具有新颖奇特化学结构的海洋天然产物，这里不一一赘述。

大环二胺类生物碱的结构类型，

生物合成途径简介SkeletonsofmacrocyclicdiaminealkaloidshithertoreportedfrommarinespongesCiminoandco-worker’sbiogeneticproposalfortheformation3-alkylpiperidinealkaloidsBaldwinandWhitelead’sproposalfortheformationofmanzamineseriesalkaloidsTABLE1PossibleretrosyntheticpathwayofsarainesA-C,saraines1-3andisosaraines1-3海洋天然产物化学的发展方向及前景

尽管海洋天然产物化学在过去25年里对有机化学学科的发展影响很大，但是这一学科的研究前景如何还很难预料。由于从海洋生物中找到了很多有重要的生物活性和药用前景海洋有机物，使得各国，尤其是西方发达国家，对海洋天然有机化学研究均非常重视。美、日、欧洲各国都制定了开发研究海洋生物活性物质的计划，大幅度地增加了对这一学科的经费投入，并取得了许多重要成果，形成了一个世界范围的研究海洋天然产物的高潮。但是必须承认科学家们对海洋生物研究的高涨热情带来的负作用就是会对海洋生态环境造成一定程度的破坏。虽然由于现代科学技术的飞速发展，仪器手段越来越灵敏，先进，使得研究所需海洋生物的量的要求越来越少（甚至只需一个个体样品即可），但即使这样，有人估计，以目前的研究速度，再过20年可能采集到的海洋生物将基本上都被研究过了。在这种情况下，海洋天然产物化学将向何处发展呢？确切回答这个问题很难。因为现在开发研究新药的手段多种多样，包括计算机辅助药物设计，组合化学方法等。尽管如此，我认为海洋天然产物化学家还将大有用武之地。因为海洋中还存在有大量的海洋微生物。通过类似于从土壤微生物中发现青霉素及其它抗生素的途径，从海洋微生物中寻找新药或新药先导化合物将大有可为。虽然国际上几年前对海洋微生物的研究还几乎是空白，但近年来在这方面的研究进展很快。美国、日本、加拿大及欧洲各国都对海洋微生物的生长、培养研究十分重视，并取得了很大成就。海洋微生物与陆地微生物有着很大的不同，由于海洋中营养成份的缺乏，迫使许多海洋微生物与富含营养成份的海洋植物和动物共生以获得生存必需的营养。这种现象在海洋微生物中很普遍并具有很高的特异结合选择性。微生物物种之间争夺宿主的竞争也很激烈，导致很多微生物通过代谢产生一些小分子有机化合物来争夺有限的营养资源和进行自我防御。而且由于生存环境的原因，很多海洋微生物的代谢产物的化学结构，生物活性均与陆地微生物有明显不同。这些化合物就是海洋微生物作为新药药源的重要基础。虽然由海洋微生物发酵培养液中获得海洋药物的成功例子目前为数不多，但这一资源产生新药的巨大潜力不可忽视。另外，随着生物工程技术的发展，在不久将有可能通过将重要海洋生物产生的生物合成基因由一种海洋生物转至另一种海洋生物以获得足够量的活性化合物。如果这一技术成为现实，将可利用基因工程技术，通过对基因修饰后的微生物的发酵培养来生产所需的重要生物活性海洋分子。海洋天然产物化学家的工作届时也将转向对转基因发酵物中化学成分的提取分离结构鉴定方面。只有这样才能够不断从海洋生物中发现新化合物而同时又避免了过分采集海洋生物对海洋生态环境造成的破坏。预计这将是未来海洋天然产物化学研究的发展方向。海洋天然产物化学和其他学科间的关系一些海洋无脊椎动物中的次生

代谢产物：结构与生物活性郭跃伟中科院上海药物研究所2.1.StudyofRenierasaraiSarainesisolatedfromtheMediterraneanspongeRenierasaraaraiY.-W.GUOetal,Tetrahedron,1996,52,8341-8Y.-W.GUOetal,Tetrahedron,1996,52,14961-14