药物化学人卫第六版-抗肿瘤课件

第7章抗肿瘤药物第一节肿瘤概述肿瘤概述肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述致癌因素

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌肿瘤概述抗肿瘤药的应用趋势

1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物第二节抗肿瘤机制抗肿瘤机制按细胞增殖周期药物分类周期非特异性药物

烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素周期特异性药物作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇抗肿瘤机制

直接影响DNA结构与功能烷化剂、博来霉素、丝裂霉素干扰转录过程和阻止RNA和DNA合成属于DNA嵌入剂放线菌素D、柔红霉素抗肿瘤机制影响蛋白质合成影响纺锤丝形成和功能紫杉醇干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱干扰氨基酸供应L—门冬酰胺酶影响激素平衡肾上腺皮质激素等

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等3.根据化学结构和来源

第三节影响DNA结构与功能药物1.烷化剂（alkylatingagents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。属周期非特异性药。烷化剂机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。磷酰胺氮芥环磷酰胺烷化剂A.氮芥类(NitrogenMustards)环磷酰胺(CTX)环磷酰胺性质及应用:1．磷酰胺基易水解失效应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。2．碳氯键由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用：鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。3.贮存应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。烷化剂环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径烷化剂B.亚硝基脲类（Nitrosoureas）本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。烷化剂亚硝基脲的作用机制

3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

烷化剂第一代铂类抗癌药——顺铂

1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美圆。第二代铂类抗癌药——卡铂烷化剂

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。

抗肿瘤谱相对狭窄抗药性低水溶性低静脉注射反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物Pt（Ⅳ）配合物烷化剂抗生素2.抗生素(Antibiotics)

博来霉素(bleomycin)机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌。抗生素博来霉素(bleomycin)或结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。抗生素博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。抗生素丝裂霉素C（mitomycinC）机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。抗生素

丝裂霉素C双活化及与DNA的双烷基化3.天然产物(NatureProducts)天然产物拓扑异构酶是生物体内广泛存在的一类必需酶,参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用,影响DNA拓扑结构。因此,明确该酶的体内功能,理解它们发挥作用的分子机制,对探讨它们作为抗癌药靶酶的作用是很重要的。近年来,已有许多天然产物显示具有干扰原核或真核拓扑异构酶的活性,其中少数高活性天然产物及衍生物已用于治疗癌症,并且显示了很好的治疗潜力。天然产物喜树碱（CPT）并非通过抑制TopoⅠ的催化活性而起到杀死癌细胞的作用,而是通过与TopoⅠ-DNA可裂解复合物(cleavablecomplex)可逆结合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物,形成“路障”(roadblocker),使复制叉(replicationfork)不能进行下去,从而导致细胞的死亡。喜树碱（CPT）机制：能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。天然产物天然产物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂体。主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，是一种古老的民间药物，主要用于治疗痛风、止泻，毒性大，不能用于临床。天然产物临床常用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）第四节干扰DNA合成的药物这类药物是影响转录过程的药物，主要是指一些能嵌入DNA中，干扰模板功能的药物，又可称为DNA嵌入剂，它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等。蒽环类此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。蒽环类机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤柔红霉素和多柔比星柔红霉素多柔比星光辉霉素蒽环类机制：除了破坏DNA模板功能，阻止转录外，还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。放线菌素D机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。第五节影响蛋白质合成药物템플턴그로스2호123秋水仙碱类,长春新碱类(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）三尖杉酯碱类L-门冬酰胺酶通过影响核糖体功能通过影响原料供应影响微管蛋白的药物

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

长春新碱(Vincristine)CH3CONH2OH长春地辛(Vindesine)

长春花（Catharanthusrosea)

非对称二聚生物碱

1.干扰微管蛋白聚合/解聚药物长春碱类机制：与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。长春碱类紫杉醇、喜树碱以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实已被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现。

紫杉烷类机制：促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有