慢性骨髓增殖性肿瘤(慢性特发性骨髓纤维化)

慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)

(慢性骨髓增殖性疾病)1第六节慢性特发性骨髓纤维化

慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)又可称为伴髓样化生的骨髓纤维化(MyelofibrosiswithMyeloidMetaplasia，MMM)，最早由Heuck于1879年报道，是一种较少见的慢性骨髓增殖性疾病，年发病率约0.3-1.5/10万人口。2008WHO分类将其命名为原发性骨髓纤维化(PMF)。诊断时的中位年龄为60岁。主要特点为骨髓纤维化，脾脏肿大(髓外造血)，幼红幼粒血象。2

原发性骨髓纤维化(PMF)实际是一种多能造血干细胞克隆性增殖的反应性表现。异常的细胞群释放多种细胞因子和生长因子，导致继发性纤维化。34病理机制涉及的生长因子：

1.血小板源性生长因子(PDGF)2.转化生长因子-(TGF-)3.钙调节蛋白和基础纤维母细胞生长因子(bFGF)4.TPO(血小板生成素)：PMF患者TPO水平增高。5

细胞遗传学和分子生物学异常

PMF患者的红细胞、粒细胞和血小板含有相同的G-6PD同功酶，说明为单克隆造血；X连锁限制性片段长度多肽性分析也证明了这一点。其纤维母细胞为多克隆起源。

50%的PMF患者具有克隆性细胞遗传学异常，常涉及13q-、20q-、+8、+9及1、7、12号染色体异常。涉及抑癌基因-视网膜母细胞瘤易感基因(RB-1)、拓扑异构酶I、干细胞核心因子-4、磷酸酯酶C1(PLC1)。678MutationsandprognosisinprimarymyelofibrosisVannucchiAM.Leukemia,2013,27,1861

共入组879PMF患者(483例欧洲患者，396例MayoClinic的患者)。910111213

诊断

该病无特异的标记，诊断主要是排除性的。主要依据：

1.脾脏肿大；

2.幼红幼粒血象，成熟红细胞可见明显异形性；

3.红细胞容量正常；

4.骨髓活检检查纤维化面积超过1/3，临床无其他

可引起骨髓纤维化的原因；

5.Ph染色体阴性。

142008WHO建议的PMF诊断标准主要标准(WHO)：

1.存在巨核细胞增殖和形态不典型，常伴有网状纤维和/或胶原纤维增生；或无明显网状纤维增多，巨核细胞改变伴有骨髓粒系增生和红系造血减少(如纤维化前期)。

2.不满足WHO关于PV、CML、MDS或其他髓系肿瘤的诊断。

3.证明存在JAK2V617F突变或其他克隆标志(如MPL515WL/K)；或无克隆标志，但无炎症或其它恶性肿瘤继发骨髓纤维化的证据。15次要标准：

1.幼稚粒细胞、有核红细胞增多

2.血清乳酸脱氢酶水平增高

3.贫血

4.脾脏肿大满足3条主要标准和2条次要标准才可确诊(WHO2008)16鉴别诊断：

CML和骨髓增生异常综合征(MDS，尤其是MDS合并骨髓纤维化)均有与CIMF相似之处。考虑CIMF时应同时进行细胞遗传学和BCR/ABL融合基因检查。另外，CIMF还应与其他CMPDS疾病、慢性淋巴细胞白血病、非霍齐金淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓硬化及继发性骨髓纤维化(转移瘤、感染等原因引起者)等鉴别。

17PMF分期(WHO)

纤维化前期(细胞期)

临床表现病理形态学特点

脾和肝脏：外周血：

无或轻微的肝或脾脏肿大无或轻微的幼红幼粒增多

无或轻微的异形红细胞增

多，泪滴红细胞很少

血液学：骨髓：

血液学参数变化很大，但常细胞增生

出现：轻微贫血中性粒细胞增殖

轻中度白细胞增多巨核细胞增生伴形态异常

轻度至明显的血小板增多无或轻度网状纤维增多

18纤维化期

临床表现形态学特点

脾和肝脏：外周血：

中重度肝和脾脏肿大幼红幼粒细胞增多

显著的红细胞异形伴泪滴红细

胞增多

血液学：骨髓：

中重度贫血网状和/或胶原纤维增多

WBC减低，正常或增高细胞面积减少

血小板减少，正常或增高显著的巨核细胞增殖伴形态异常

新骨形成(骨样化)

巨核细胞簇（紧密型、疏松型、伴异形性改变型）、云雾状巨核细胞、裸核巨核细胞、小梁旁巨核细胞19(A)ET患者骨髓增生程度和年龄相关，巨核细胞增多、体积大，在骨髓中随机分布。(B)PMF的早期/纤维化前期临床表现和ET相似，骨髓增生程度一般正常、常伴显著的巨核系造血(大小不一，核染色质浓聚或疏松)20(C)ET的巨核细胞体积大、过分叶、分化较好，可有红系、白细胞围绕。(D)早期/纤维化前期的PMF粒系核左移，包绕巨核细胞簇(核呈紧密型、疏松型、伴异形性改变型—云雾状巨核细胞)21骨髓纤维化的半定量分级标准

（只在造血区评价纤维密度，WHO）MF-0:散在的线性网状纤维，没有交叉，符合正常骨髓。MF-1:网状纤维呈疏松的网状结构，有许多交叉，尤其在血管周围区。MF-2:弥漫而致密的网状纤维增生，伴有广泛交叉，偶尔有局灶性的胶原纤维束和/或局灶性骨样硬化。MF-3:弥漫而致密的网状纤维增生，伴有广泛交叉，粗的胶原纤维束，通常伴有骨样硬化。22PMF的治疗

CIMF患者无特效治疗，许多治疗方案并不能延长病程；只是缓解症状，改善生存情况。因此，无症状患者可不急于治疗。23PMF治疗的目标PMF治疗的主要目标是延长生存，争取“治愈”(异基因干细胞移植)。如果延长生存或治愈已不可能，则以减轻症状、提高生活质量为主要目的。Barbui(ELN).JClinOncol，2011，29：76124252627MF脾肿大的新的治疗方法非JAK-STAT靶向药

(1)表观遗传学药物：5Azacytidine，组胺去乙酰化酶抑制剂(Panobinostat,Givinostat)(2)抗蛋白酶体药物(Bortezomib)(3)抗血管新生药物(Bevacizumab)(4)抗法尼酰基转移酶药物(Tipifarnib)JAK-STAT靶向药物

(1)直接抑制剂(JAK2抑制剂)(2)间接抑制剂(m-TOR抑制剂-RAD001)2829具体治疗方法1．雄激素：雄激素治疗对30%-60%的患者有效。常用药如康复龙(50mg，1-3次/日，至少用3-6月)；达那唑800mg/日。起效后，逐渐减至最小维持量。

2．细胞溶解性药物(化疗)：一般用于高增殖状态的患者。最常用的药物为羟基脲。还有马利兰、马法兰、2-CDA等。303．脾切除术：脾切除的意义尚有争议，主要适用于

有明显脾功能亢进(明显溶血性贫血、血小板减

少)、脾区疼痛或出现压迫症状、输血依赖而治

疗无效、门脉高压患者。脾切除术并不延长生存，

血小板增多患者是脾切除的禁忌症，严重血小板

减少患者亦应慎重。

4．放疗：主要针对髓外造血部位，尤其是脾区

(500-1000cGy，分5-10次进行)。主要适用于脾

栓塞疼痛患者。315．干细胞移植治疗：

异基因骨髓移植(allo-BMT)是唯一可治愈CIMF的方法。RobinM2010年报道了147例患者异基因移植的结果，101例预处理为减低预处理剂量、46例为清髓性预处理。

ASCT是一种姑息性治疗方法，主要用于70岁以下，药物治疗无效、无合适供体的患者，2年实际生存率61%。32Cumulativeincidenceofengraftment33RobinM.BrJHaematol.2010,152:331(法国)34(E)Lillescore(high,intermediate,low,patientstransformedintoAML)(F)IPSSscore(0,1,2,3ormore).356．试验性治疗

(1)VitD：VitD3衍生物1,25-(OH)2VitD3可以抑制巨核细胞

系和白血病原代细胞的克隆性增殖、诱导其向单核细胞分

化，抑制体外巨核细胞集落的形成；减少纤维母细胞胶原

合成、增加胶原降解。因此，具有控制骨髓纤维化的生物

学作用。但临床应用疗效很小，已基本不用。

(2)干扰素(IFN)：-IFN用于治疗骨髓纤维化的总体效果令人

失望，对贫血、脾脏肿大无影响，仅降低白细胞和血小板

计数。目前不把-IFN作为骨髓纤维化的常规用药。

36(3)促红细胞生成素(EPO)：治疗中容易出现进行性的脾

脏肿大(由于刺激髓外无效造血所致)，常需加用缩

脾药物。仅适用于EPO水平降低的患者，而不宜广泛

应用。

(4)反应停：

抑制VEGF-和bFGF-依赖的血管新生和TNF。

平均剂量200mg/d，约20%的患者可出现骨髓增殖

反应(包括血小板增多、白细胞升高)。小剂量(50mg/d)反应停与短期强的松(0.5mg/kg/d，连用3个月，后逐渐减量、停药)联合,70%的患者可以改善贫血、75%的患者血小板减少改善，毒副作用减低。37(5)其他

最近TGF-抑制剂、降血小板药物(阿那格雷-anagelide)的效果正在研究中。

酪氨酸激酶抑制剂格列卫已证明无效(c-kit和PDGF-R的表达不足以预测格列卫的疗效)。

Etanercept(一种可溶性TNF受体)可以缓解CIMF的症状。

R115777(一种法尼酰基转移酶)在25%的患者可改善贫血和脾大(尤其适用于血浆VEGF增高患者)。

SU5416(一种VEGF的酪氨酸激酶抑制剂)疗效不肯定。

反应停衍生物、蛋白酶体抑制剂和VEGF中和抗体的疗效正在观察中。38Ruxolitinib

TheFirstFDAApprovedTherapyfortheTreatmentofMyelofibrosis.MascarenhasJ.ClinCancerRes,2012,Apr23940ADouble-Blind,Placebo-ControlledTrialofRuxolitinibforMyelofibrosisVerstovsekS.NEnglJMed2012;366:799-807.Ruxolitinib：AselectiveinhibitorofJanuskinase(JAK)1and2.随机双盲、III期临床试验，治疗中高危PMF。初始剂量(依据基线血小板计数，根据疗效和毒性调整)

血小板100x109/L200x109/L：15mgBid

血小板200x109/L：20mgBid41424344HarrisonC.NEnglJMed2012;366:787-98JAKInhibitionwithRuxolitinibversusBestAvailableTherapyforMyelofibrosis4546Safetyandefficacyofeverolimus,amTORinhibitor,assingleagentinaphase

1/2studyinpatientswithmyelofibrosisGuglielmelliP.Blood.2011;118(8):2069-207647预后

CIMF患者生存期个体差异较大，130年不等，中位生存时间3.5-5年。10-20%的患者10年内死亡(主要死因是转白血病)。

LILLE积分系统:

不良预后因素危险度分组中位生存期(月)

0低危93

1中危26

2高危13

不良预后因素:Hb100g/L，WBC4或30109/L

48SHEFFIELD预后判断系统

年龄(岁)Hb(g/dl)染色体核型中位生存(月)

6810N54

A22

10N180

A72

6810N44

A16

10N70

A78

注:N=正常,A=异常

49CervantesF.Blood.2009;113:2895NewprognosticscoringsystemforprimarymyelofibrosisbasedonastudyoftheInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatment505152Adynamicprognosticmodeltopredictsurvivalinprimarymyelofibrosis:astudybytheIWG-MRT(InternationalWorkingGroupforMyeloproliferative

NeoplasmsResearchandTreatment)PassamontiF.Blood.2010;115:1703-1708)535455DIPSS：DynamicInternationalPrognosticScoringSystemRiskcategories：low:0;intermediate-1:1or2;intermediate-2:3or4;high:5or6.Riskcategories：low:0;intermediate-1:1or2;intermediate-2:3or4;high:morethan4.aaDIPSS56aaDIPSS.57InternationalPrognosticScoringSystem–independentcytogeneticriskcategorizationinprimarymyelofibrosisHusseinK.Blood.2010;115:496-4995859PMF的治疗流程(根据危险度制定)：

低危组中危-2