时间药理学与临床合理用药课件

药理教研室新华·那比教授

时间药理学与临床合理用药1药理教研室新华·那比教授

时间药理学【目的和要求】（一）掌握时辰药理学研究内容（二）掌握时间药理学的临床应用（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（五）了解关于机体节律的生物钟学说教学大纲2【目的和要求】教学大纲2一、时间药理学概述

人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。3一、时间药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。4尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。518世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.时间药理学的研究对象与内容近年节律性近日节律性生物周期性许多生物学现象都有时间节律性。叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，6概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.时节律类型

潮汐节律12±2h；日节律24±4h；周节律7±3d；月节律30±5d；年节律365±30d；其他节律生物钟学说

昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（SCN）。最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。7节律类型7时间药理学研究内容研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20％，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20％二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。8时间药理学研究内容研究内容：例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)1、机体节律性对药物吸收的影响

例:成年男子口服茶碱125mg在9点和21点,9点用药到达峰浓度的时间缩短，峰浓度明显升高，21点与可有很大差别，静脉注射无上述差别．阿米替林与茶碱类似．故推荐一日一次睡前服用．一、机体节律性对药动学的影响91、机体节律性对药物吸收的影响

一、机体节律性对药动学的影响2、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性1地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，因为早给药比２１时，Ｃmax高,tmax缩短，禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)102、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性这种变化2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm，且Tmax明显短，而t1/2及AUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时，9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。112．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影11动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间最长，酶活性最高的时间最短肝脏酶活性低时3、机体节律性对药物代谢的影响药物代谢慢，作用维持时间长药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时12动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性3、机体节律性对药物代谢的3．机体节律性对药物代谢的影响如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。

133．机体节律性对药物代谢的影响134、机体节律性对药物排泄的影响庆大霉素99%以上从尿中排泄，不同给药时间（0点，8点，16点）比较，0点Cl显著降低，t1/2显著延长，AUC0-∞明显增大。8点和16点之间药动学参数完全没有差别。144、机体节律性对药物排泄的影响庆大霉素99%以上从尿中排泄，4．机体昼夜节律性对药物排泄的影响人体尿的PH有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜节律性。154．机体昼夜节律性对药物排泄的影响155、机体节律性对反复给药时药物动态的影响丙戊酸的药物动态存在昼夜节律，在测定其药动学参数值时,由于考虑到早晚给药时间的不同提高了丙戊酸反复给药时血药浓度的预测准确度。165、机体节律性对反复给药时药物动态的影响丙戊酸的药物动态存在

二、机体节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响夜间合成增加,因此进行一天一次给药，早晚双盲法比较试验。晚间给药降低血清胆固醇作用强，即从时间药理学角度晚饭后服药是合理的。机体对药物作用的敏感性也有时辰节律例如，皮肤对组胺和过敏原(如灰尘)的敏感性在19时至23时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至2时之间。不仅对药动学方面有影响，对药物的效果，毒性也有影响。机体节律性17二、机体节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响时间药理学的临床应用

疾病发作的规律性1.关节炎的关节“晨僵”

2.哮喘在夜间加重3.心绞痛发作，ECG异常，夜间加重4.心梗、脑梗塞多见于午夜5.消化性溃疡夜间较白天重6.上呼吸道感染、发烧，午后到夜间较白天重7.某些过敏性疾病还有月、季、年节律18时间药理学的临床应用疾病发作的规律性181.心血管药物2.抗哮喘的药物3.糖皮质激素胰岛素4.抗肿瘤药物5.抗结核药物6.利尿药时间药理学的实际应用时间治疗法(chronotherapy)应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的治疗方法191.心血管药物时间药理学的实际应用19根据资料，去甲肾上腺素之升压反应曲线在3时为谷，6～9时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓20根据资料，201硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响机体为适应内外环境的变化，每日清醒后的短短几个小时内，血压都有一个较大幅度的升高。但对高血压患者来说这种升高血压可导致心血管意外的发生。如果投以硝苯地平控释片（拜新同）达稳态血药浓度，可以完全取消6～12时发生的心肌缺血高峰。拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌的发病率。211硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响机体为适应内外环境的变心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏感，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍若此时仍按常规剂量服用，极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强，病人应用药物时需提高警惕2治疗心衰22心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。有研究报道:阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响隔日服用对6~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱3阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

23小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，茶碱：8时250mg和20时500mg，均可使血药浓度维持相对恒定凌晨1~2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳特布他林：8时5mg和20时10mg，4平喘药物24哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，5.糖皮质激素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。例如，内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。255.糖皮质激素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗

血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性26肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗

血浆糖皮质激素的峰值为7~8凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些治疗糖尿病27凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2小时，在血糖回复正常后4-5天回复正常节律；胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准28糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2小时，28风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点

6治疗风湿性关节炎29风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症7、抗癌治疗

目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病人，使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳

307、抗癌治疗308肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时318肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性31Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度日间12764晚间5492

0

20例32Thecircadianrhythm32Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较用药时间例数白细胞数(×109/L)日间204.05±1.22

晚间204.05±1.22

二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异33Thecircadianrhythm33抗癌药物的时间药理学阿霉素

晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好阿糖胞苷

在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反甲氨喋呤

早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时~20时之间给药

34抗癌药物的时间药理学349、治疗结核病结核杆菌需靠药物浓度峰值来杀灭或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，即“冲击疗法”10、利尿药利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学等密切相关氢氯噻嗪，早晨7点服药较其他时间服用的副作用要小；呋塞米于上午10点服用，利尿作用最强359、治疗结核病35

药物毒性的昼夜节律实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结果。与此相反，烟碱对大鼠的毒性则以14时给药为最小。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在14时给动物190mg／kg，则动物全部死亡，而在23时至1时之间给同样剂量，则动物全部存活。36药物毒性的昼夜节律实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节药物毒性的年节律有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。时间(辰)节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。应该加强这方面的研究。37药物毒性的年节律有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷(思考练习题1.时间药理学是研究（）与（）相互关系的一门科学。2.时间药理学研究内容主要包括两个方面（），（）。3.时间治疗学是指（）。4.时间药效学是指研究5.时间药动学是研究机体昼夜节律性对对药物吸收、（）、（)、（）的影响。6.哮喘病呼吸道阻力呈现昼夜节律性变化，一般（）或（）时候气道阻力增加易诱发哮喘。7.B2受体激动药治疗哮喘可依据时间药理学，采取（）的给药方法，有利于清晨在呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。38思考练习题1.时间药理学是研究（）与（）相互关系的一8.糖尿病人的（）、尿糖都有昼夜节律性，而非糖尿病人无此节律。9.胰岛素的降糖作用不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律，即上午作用比下午强，峰值在（）点。尽管如此糖尿病然早晨需要胰岛素的量还是要多一些，因为糖尿病患者的（）的在早晨也有一峰值。10.举例说明利用疾病及其药物的昼夜节律特点，合理制定给药方案。11.治疗高血压的给药时间与治疗效果的差异12.不同降糖药物的最佳给药时间13.举例说明昼夜规律性对药动学的影响398.糖尿病人的（）、尿糖都有昼夜节律性，而非糖尿病答案：1药物生物周期2机体的昼夜节律对药物作用或药物体内过程的影响；药物对机体节律的影响3在药物治疗中利用时间药理学知识来提高疗效减少药物不良反应的治疗方法4机体对药物反应性的周期变化5分布代谢排泄6夜晚或清晨7晨低夜高8空腹血糖9.10点致糖尿病因子10.11.12.13.答案见课件40答案：1药物生物周期40药理教研室新华·那比教授

时间药理学与临床合理用药41药理教研室新华·那比教授

时间药理学【目的和要求】（一）掌握时辰药理学研究内容（二）掌握时间药理学的临床应用（三）熟悉昼夜节律对药动学的影响（四）熟悉昼夜节律对药效学的影响（五）了解关于机体节律的生物钟学说教学大纲42【目的和要求】教学大纲2一、时间药理学概述

人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。43一、时间药理学概述人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。44尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较低而下午较高。4518世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.时间药理学的研究对象与内容近年节律性近日节律性生物周期性许多生物学现象都有时间节律性。叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，46概念:是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的一门学科.时节律类型

潮汐节律12±2h；日节律24±4h；周节律7±3d；月节律30±5d；年节律365±30d；其他节律生物钟学说

昆虫：光感受器；鸟类：松果体；哺乳类：下丘脑视交叉上核（SCN）。最主要的是昼夜节律：研究生物的活动周期约为24h的节律性活动。47节律类型7时间药理学研究内容研究内容：①研究生物的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响；②研究药物对机体昼夜节律的影响。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20％，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20％二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。48时间药理学研究内容研究内容：例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)1、机体节律性对药物吸收的影响

例:成年男子口服茶碱125mg在9点和21点,9点用药到达峰浓度的时间缩短，峰浓度明显升高，21点与可有很大差别，静脉注射无上述差别．阿米替林与茶碱类似．故推荐一日一次睡前服用．一、机体节律性对药动学的影响491、机体节律性对药物吸收的影响

一、机体节律性对药动学的影响2、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性1地西泮的中枢镇静作用在早晨给药时强，因为早给药比２１时，Ｃmax高,tmax缩短，禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)502、机体节律性对药物分布的影响血浆蛋白具有昼夜节律性这种变化2．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影血浆蛋白含量具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也可产生昼夜节律性。健康人单次口服地西泮（安定）的药物动态因给药时间不同而异：9Am的Cmax明显高于9Pm，且Tmax明显短，而t1/2及AUC完全没有差别，且在绝食状态下静脉用药5mg地西泮时，9Am给药组一直到静注后4h血中总的地西泮浓度都明显增高，在此段时间的蛋白结合率也是9时给药组明显升高。说明：Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白化合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。512．机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合率影11动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间最长，酶活性最高的时间最短肝脏酶活性低时3、机体节律性对药物代谢的影响药物代谢慢，作用维持时间长药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时52动物实验表明药物代谢酶有昼夜节律性3、机体节律性对药物代谢的3．机体节律性对药物代谢的影响如抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶，即使以一定的速度持续静注，仍然表现出明显的昼夜节律性。这类药物代谢主要在肝脏，表明血药浓度的节律性变化与肝代谢节律性有关。

533．机体节律性对药物代谢的影响134、机体节律性对药物排泄的影响庆大霉素99%以上从尿中排泄，不同给药时间（0点，8点，16点）比较，0点Cl显著降低，t1/2显著延长，AUC0-∞明显增大。8点和16点之间药动学参数完全没有差别。544、机体节律性对药物排泄的影响庆大霉素99%以上从尿中排泄，4．机体昼夜节律性对药物排泄的影响人体尿的PH有昼夜节律性，所以水杨酸、阿司匹林等依赖尿液pH值从尿排泄的药物，其排泄也有昼夜节律性。554．机体昼夜节律性对药物排泄的影响155、机体节律性对反复给药时药物动态的影响丙戊酸的药物动态存在昼夜节律，在测定其药动学参数值时,由于考虑到早晚给药时间的不同提高了丙戊酸反复给药时血药浓度的预测准确度。565、机体节律性对反复给药时药物动态的影响丙戊酸的药物动态存在

二、机体节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响夜间合成增加,因此进行一天一次给药，早晚双盲法比较试验。晚间给药降低血清胆固醇作用强，即从时间药理学角度晚饭后服药是合理的。机体对药物作用的敏感性也有时辰节律例如，皮肤对组胺和过敏原(如灰尘)的敏感性在19时至23时之间为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至2时之间。不仅对药动学方面有影响，对药物的效果，毒性也有影响。机体节律性57二、机体节律性对药效学的影响胆固醇的合成受机体节律性影响时间药理学的临床应用

疾病发作的规律性1.关节炎的关节“晨僵”

2.哮喘在夜间加重3.心绞痛发作，ECG异常，夜间加重4.心梗、脑梗塞多见于午夜5.消化性溃疡夜间较白天重6.上呼吸道感染、发烧，午后到夜间较白天重7.某些过敏性疾病还有月、季、年节律58时间药理学的临床应用疾病发作的规律性181.心血管药物2.抗哮喘的药物3.糖皮质激素胰岛素4.抗肿瘤药物5.抗结核药物6.利尿药时间药理学的实际应用时间治疗法(chronotherapy)应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的治疗方法591.心血管药物时间药理学的实际应用19根据资料，去甲肾上腺素之升压反应曲线在3时为谷，6～9时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓60根据资料，201硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响机体为适应内外环境的变化，每日清醒后的短短几个小时内，血压都有一个较大幅度的升高。但对高血压患者来说这种升高血压可导致心血管意外的发生。如果投以硝苯地平控释片（拜新同）达稳态血药浓度，可以完全取消6～12时发生的心肌缺血高峰。拜新同可抑制血压的昼夜波动，降低心肌的发病率。611硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响机体为适应内外环境的变心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏感，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍若此时仍按常规剂量服用，极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强，病人应用药物时需提高警惕2治疗心衰62心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。有研究报道:阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响隔日服用对6~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱3阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

63小剂量阿司匹林在预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜晚或清晨气道阻力增加时，即可诱发哮喘。氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，茶碱：8时250mg和20时500mg，均可使血药浓度维持相对恒定凌晨1~2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳特布他林：8时5mg和20时10mg，4平喘药物64哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能下降，并呈现昼夜节律性变化，5.糖皮质激素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。例如，内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时达到最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。655.糖皮质激素胰岛素激素类药物的作用与内源性激素的生理节律肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗

血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性66肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗

血浆糖皮质激素的峰值为7~8凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些治疗糖尿病67凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2小时，在血糖回复正常后4-5天回复正常节律；胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准68糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2小时，28风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点

6治疗风湿性关节炎69风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症7、抗癌治疗

目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病人，使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳

707、抗癌治疗308肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时718肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性31Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度日间12764晚间5492

0

20例72Thecircadianrhythm32Thecircadianrhythmoftoxicreaction两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较用药时间例数白细胞数(×109/L)日间204.05±1.22

晚间204.05±1.22

二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异73Thecircad