药物化学-北大05课件

传出神经系统

传出神经系统药物的作用环节肾上腺素能药物

adrenergicdrugs第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用第二节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素受体拮抗剂去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成NE的代谢肾上腺素受体肾上腺素受体分为两大类a受体：a1（a1A，a1B，a1D）

a2（a2A，a2B，a2C）b受体：b1，b2，b3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同M受体激活后的信号转导受体G蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功能a1Gq

磷脂酶CDAGIP3血管及泌尿生殖系平滑肌收缩Gq

磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?Ca2+通道心脏增强收缩力，心率加快a2Gi1,2,or3

腺苷酸环化酶cAMP胰岛b细胞减少胰岛素分泌Gi(subunits)K+通道血小板聚集GoCa2+通道（L-和N-型）神经末梢减少NE分泌?PLC,PLA2血管平滑肌收缩b1Gs

腺苷酸环化酶cAMP心脏增强收缩力，加快心率L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌b2Gs

腺苷酸环化酶cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生b3Gs

腺苷酸环化酶cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型adrenergicreceptoragonistsa1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症

-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine苯丙醇胺Phenylpropanolamine多巴胺Dopamine

1-受体激动剂去氧肾上腺素Phenylephrine甲氧明Methoxamine昔奈福林Synephrine去甲苯福林Norfenefrine2-受体激动剂羟甲唑啉Oxymetazoline（外周）可乐定Clonidine（中枢）甲基多巴Methyldopa（中枢）胍法新Guanfacine（中枢）-受体激动剂代谢稳定性易氧化性手性药物构型制备肾上腺素麻黄碱肾上腺素Epinephrine麻黄碱EphedrineEpinephrine的代谢

加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响

加热时间h温度℃加热后Epinephrine含量％pH3.9pH4.2pH4.5肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－Epinephrine的前药地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼肾上腺素受体激动剂

与其受体的三点结合模式Epinephrine的合成：手性拆分Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。

b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。Ephedrine的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。b-受体激动剂b1-和b2-受体激动剂：副反应大b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。b2-受体激动剂N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。b2-受体激动剂沙丁胺醇Salbutamol马布特罗Mabuterol瑞普特罗Reproterol利托君Ritodrineb2-受体激动剂前药比托特罗Bitolterol可尔特罗ColterolN上取代基对a-和b-受体效应的影响

苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

第三节肾上腺素受体拮抗剂

adrenergicreceptorantagonists非选择性-受体拮抗剂选择性1-受体拮抗剂非选择性b-受体拮抗剂选择性b1-受体拮抗剂非选择性-受体拮抗剂酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明Phenoxybenzamine选择性1-受体拮抗剂舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。非选择性

b-受体拮抗剂普萘洛尔Propranolol噻吗洛尔Timolol美替洛尔Metipranolol非选择性b-受体拮抗剂前药波吲洛尔Bopindolol长效选择性b1-受体拮抗剂苯环4位取代，N上异丙基美托洛尔Metoprolol阿替洛尔Atenolol比索洛尔Bisoprolol超短效b1-受体拮抗剂利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团艾司洛尔Esmololb-受体拮抗剂的结构特点芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂

索他洛尔Sotalol拉贝洛尔Labetalolb-受体拮抗剂的结构特点对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性。b碳原子的手性要求与b-受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为R-构型。氨基上取代基亦与b-受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或